Excès de fluorure et périostite chez les patients transplantés recevant un traitement prolongé par le voriconazole

Contexte Nous décrivons un patient atteint de transplantation cardiaque souffrant de périostite et d’exostoses douloureuses recevant un traitement à long terme par le voriconazole, un médicament contenant du fluor. Des concentrations plasmatiques et osseuses élevées ont été identifiées. L’arrêt du traitement par le voriconazole a entraîné une amélioration de la douleur. Pour déterminer si le voriconazole est une cause de l’excès de fluorure, nous avons mesuré les taux de fluorure plasmatique chez les adultes post-transplantés qui avaient reçu du voriconazole pendant au moins mois et chez les patients post-transplantés qui n’avaient pas reçu de voriconazole. sur les taux de fluorure chez les sujets recevant du voriconazole, la moitié ont été recrutés sur la base d’un taux de créatinine sérique de ≥ mg / dL sur leur mesure la plus récente, tandis que les autres sujets recevant du voriconazole présentaient des taux sériques de créatinine & lt; Les patients ont été exclus de l’étude s’ils avaient reçu un médicament fluoré autre que le voriconazole. Tous les sujets ayant reçu du voriconazole présentaient des taux plasmatiques élevés de fluorure, et aucun sujet du groupe témoin n’avait une élévation du taux de créatinine sérique. niveaux μmol / L ± vs ± μmol / L; P & lt; La fonction rénale n’était pas prédictive des taux de fluorure Les taux de fluorure plasmatique restaient significativement plus élevés dans le groupe voriconazole après ajustement pour les doses et les doses d’inhibiteurs de la calcineurine La moitié des sujets du groupe voriconazole présentaient des signes de périostite, y compris des exostoses chez les patients atteints de périostite. dans l’amélioration de la douleur et la réduction des taux de phosphatase alcaline et de fluorure. Conclusions Le voriconazole est associé à une périostite douloureuse, à des exostoses et à un excès de fluor chez les patients ayant subi une greffe de voriconazole à long terme.

Les exostoses représentent une croissance exubérante de l’os périosté Les lésions exostotiques peuvent être palpables ou peuvent représenter un résultat radiologique Plusieurs possibilités de diagnostic sont envisagées lorsque des exostoses sont identifiées, y compris l’ostéoarthropathie hypertrophique primaire, l’ostéoarthropathie hypertrophique secondaire, la pachydermopériostite, l’acropathie thyroïdienne et la fluorose à cause de la stimulation ostéoblastique L’ostéosclérose à long terme, l’ostéosclérose, l’ostéophytose et la calcification ligamentaire peuvent être observés en plus de la périostite Nous avons récemment rencontré un greffon femelle âgé de neuf ans présentant une périostite douloureuse, y compris le développement d’exostoses multiples, survenues après l’exposition au voriconazole. Quatre ans plus tôt, elle avait subi une transplantation cardiaque pour une cardiomyopathie dilatée idiopathique. Son traitement post-transplantation immédiat était compliqué par une pneumonie due à l’espèce Aspergillus traitée avec le voriconazole, qu’elle a continué à recevoir par la suite. Après avoir reçu la greffe, elle a eu des excroissances osseuses douloureuses sur les doigts, les poignets, les coudes, les jambes et les pieds. L’examen physique a révélé des proéminences osseuses sur les coudes, l’avant-bras droit, les doigts et le pied gauche. Les résultats de laboratoire ont identifié des marqueurs de remodelage osseux élevés et des concentrations plasmatiques et de fluorures osseuses Tableau Le patient a nié toute source d’apport élevé de fluorure, y compris les médicaments contenant du fluor, la consommation excessive de thé noir et la dentifrice avalée Les mesures histomorphométriques osseuses ont révélé une augmentation du volume ostéoïde Z-score = et surface Z-score =, taux réduit d’apposition minérale Z-score = – Une biopsie osseuse transcrânienne a montré des surfaces épaissies et recouvertes d’ostéoïdes. et minéralisation accrue En raison des résultats cliniques, le voriconazole a été remplacé par l’itraconazole et, en l’espace de mois, la douleur du patient s’est améliorée. Deux mois après l’arrêt du voriconazole, son taux de phosphatase alcaline avait diminué de% et son taux de fluorure plasmatique avait diminué à μmol / L

Figure Vue largeDownload slideRadiographe de la main gauche et de l’avant-bras montrant de nombreuses zones d’ossification périostée provenant des surfaces corticales, dont certaines sont indiquées par les flèchesFigure View largeDownload slideRadiographie de la main gauche et de l’avant-bras montrant de nombreuses zones d’ossification périostée provenant des surfaces corticales , dont certains sont indiqués par les flèches

Tableau Résultats de laboratoire chez des receveurs de transplantation d’organes pleins recevant un traitement chronique au voriconazole avec exostoses Test de laboratoire Cas index Voriconazole Sujet Voriconazole Sujet Gamme normale Taux d’hémoglobine, g / dL – Leucocytes, cellules / L × × × – × Taux de sédimentation, mm / h Non effectué – Électrophorèse des protéines Normal Normal Normal Hormone stimulante thyroïdienne, mUI / L – Niveau de calcium, mg / dL – Niveau de phosphore, mg / dL – Niveau de phosphatase alcaline totale, plage normale U / L, – Plage normale, – Plage normale, – Taux de phosphatase alcaline osseuse, μg / L préménopausique, & lt ;; post-ménopausique & lt; Isoenzyme de la phosphatase alcaline osseuse, IU / L Non fait Non fait niveau normal, – Beta-crossLaps, pg / mL Préménopause, -; postménopausique, – Aspartate aminotransférase, U / L – Niveau de créatinine sérique, mg / dL – niveau d’hydroxy-vitamine D, ng / mL a – Hormone parathyroïdienne, –intact, pg / mL – Test sérologique de l’hépatite C Fluorure Négative Négative négative de l’eau domestique, mg / L ppm & lt; & lt; Fluorure de plasma, μmol / L – Fluorure d’os, moyenne mg / kg ± écart-type, ± Non effectué Non effectué – Test de laboratoire Indice Indice Voriconazole Sujet # Voriconazole Sujet Gamme normale Taux d’hémoglobine, g / dL – Leucocytes, cellules / L × × × – × Taux de sédimentation, mm / h Non effectué – Electrophorèse des protéines Normal Normal Normal Hormone stimulante thyroïdienne, mUI / L – Niveau de calcium, mg / dL – Niveau de phosphore, mg / dL – Niveau de phosphatase alcaline totale, plage normale U / L, – gamme normale, – gamme normale, – niveau de phosphatase alcaline osseuse, μg / L préménopausique, & lt ;; post-ménopausique & lt; Isoenzyme de la phosphatase alcaline osseuse, IU / L Non fait Non fait niveau normal, – Beta-crossLaps, pg / mL Préménopause, -; postménopausique, – Aspartate aminotransférase, U / L – Niveau de créatinine sérique, mg / dL – niveau d’hydroxy-vitamine D, ng / mL a – Hormone parathyroïdienne, –intact, pg / mL – Test sérologique de l’hépatite C Fluorure Négative Négative négative de l’eau domestique, mg / L ppm & lt; & lt; Fluorure de plasma, μmol / L – Fluorure d’os, moyenne mg / kg ± écart-type, ± Non effectué Non effectué – aReceiving ergocalciferol, unités internationales fois par semaineVoir grand

Figure Vue largeTélécharger la lamePhotomicrographie de la biopsie osseuse du tronc osseux transiliacienne montrant une ostéomalacie avec une accumulation excessive d’os ostéoïde non minéralisée due à des flèches de fluoroseFigure Vue largeTélécharger une diapositivePhotomicrographie de la biopsie osseuse de la crête transiliacienne tache trichrome montrant une ostéomalacie avec une accumulation excessive d’os ostéoïde non minéralisée due à des flèches de fluoroseVoriconazole un agent antifongique triazole approuvé pour usage clinique par la Food and Drug Administration des États-Unis en mai Il agit principalement en inhibant la cytochrome P a-déméthylase, qui est une enzyme dans la voie de biosynthèse des stérols Voriconazole contient des atomes de fluor% en poids et est l’un de plusieurs médicaments contenant du fluorure Bien que le voriconazole n’ait jamais été associé à une toxicité du fluorure, il a été la seule source d’exposition excessive au fluor chez ce patient diverticule. Pour déterminer si le voriconazole peut être une cause d’excès de fluorure, évalué les taux de fluorure plasmatique chez les patients adultes après la transplantation qui recevaient du voriconazole pendant au moins des mois, comparativement aux taux chez les receveurs de greffe qui ne prenaient pas de voriconazole

Méthodes

Après l’approbation de la Mayo Clinic Institutional Review, les chercheurs post-transplantés ont été recrutés par les investigateurs RAW, RRR et PJD du centre de transplantation Mayo Clinic Rochester William J von Liebig pendant la période d’octobre à avril et ont consenti à ajouter test de fluorure de plasma à leurs tests de laboratoire habituels, qui comprenaient systématiquement la mesure de la créatinine sérique avec un taux de filtration glomérulaire estimée eGFR; les taux d’inhibiteur de la calcineurine et de voriconazole, le cas échéant; Les critères d’inclusion pour les sujets du groupe voriconazole ont nécessité l’administration de voriconazole à la posologie de mg deux fois par jour par voie orale pendant au moins des mois. Dose journalière A-mg de voriconazole contient des mg de fluorure De plus, les sujets du groupe voriconazole ont été recrutés sur la base d’un taux de créatinine sérique de ≥ mg / dL sur leur mesure la plus récente avant le recrutement, tandis que les autres sujets du groupe voriconazole présentaient des taux sériques de créatinine & lt; mg / dL sur leur mesure la plus récente Un seuil de créatinine sérique de mg / dL a été choisi arbitrairement pour évaluer si l’insuffisance rénale prédisposait le groupe voriconazole à l’accumulation de fluor . Les critères d’inclusion dans le groupe contrôle comprenaient le taux sérique de créatinine ≥ mg / dL la mesure la plus récente avant le recrutement, qui exposait théoriquement le sujet à un risque plus élevé d’accumulation de fluorure. De plus, les sujets témoins ne devaient jamais prendre de voriconazole. Les patients étaient exclus des deux groupes s’ils étaient incapables de donner leur consentement, étaient & lt; Les comprimés de voriconazole fournis par notre pharmacie ont été dissous dans une solution saline normale et évalués pour la teneur en fluorure Fluorure dans le plasma et les comprimés de voriconazole ont été quantifiés en utilisant un Motte pH PLUS pH direct / mV / ISE / Tempètre équipé d’une électrode spécifique au fluorure Orion Research L’électrode fluorée est constituée d’une membrane de fluorure de lanthane monocristallin et d’une référence interne liée à un corps époxy. Le cristal est un conducteur ionique dans lequel Seuls les ions fluorure sont mobiles Un réactif TISAB% Acide Acétique,% Chlorure de Sodium,% Acétate de Sodium, et>%, Acide Cyclohexane Diaminetetraacétique dans l’eau a été utilisé pour tamponner l’échantillon avant l’analyse sélective des électrodes ioniques. Expérience au Laboratoire Clinique Mayo associé avec l’évaluation des patients exposés au fluor provenant de sources communes, y compris le régime alimentaire, les boissons, l’eau potable, et l’utilisation normale de la grippe La créatinine sérique a été déterminée par un dosage colorimétrique enzymatique calibré à une spectrométrie de masse à dilution isotopique. Méthode traçable par IDMS Le e-GFR a été calculé à partir des données de la créatinine sérique à l’aide de l’IDMS. Modification de l’alimentation dans la maladie rénale Equation de l’étude MDRD: eGFR ml / min / m = × Scr- × ​​Âge- × si la femme × si noirL’échantillon osseux de la crête iliaque du patient cas index a été incinéré à ° C pendant la nuit et pulvérisé poudre blanche finement divisée La concentration de fluorure dans les cendres osseuses a été déterminée en triple en utilisant l’électrode ionique spécifique Orion Research, Model et une électrode de référence calomel miniature couplée à un potentiomètre Orion Research, modèle A après une nuit de diffusion facilitée par l’hexaméthyldisiloxane Cette méthode extrait quantitativement le fluor, même à partir de minéraux insolubles, y compris la fluorapatite. Les données numériques ont été décrites par moyenne, écart-type et intervalle, et les groupes ont été comparés en utilisant le test t de Student avec des variances inégales. Les données catégorielles ont été décrites par des comptages et des pourcentages, et les groupes ont été comparés à l’aide de Fisher. test exact

RÉSULTATS

Les sujets du groupe Voriconazole étaient significativement plus jeunes et comprenaient plus de femmes. Comparativement aux sujets du groupe témoin, il y avait plus de receveurs de transplantation pulmonaire dans le groupe voriconazole, reflétant l’utilisation systématique de la prophylaxie antifongique chez ces patients. un agent antifongique alternatif, l’itraconazole, qui ne contient pas de fluor

Tableau Caractéristiques cliniques et de laboratoire des receveurs de transplantation recevant du voriconazole comparé aux receveurs de transplantation ne recevant pas de patient de voriconazole Groupe d’étude Âge Transplantation sexuelle Mois de voriconazole avant laboratoire Fluorure de plasma – μmol / L Sérum voriconazole – mcg / mL Niveau de créatinine sérique – mg / dL Phosphatase alcaline – U / L Traitement au bisphosphonate Contrôle Homme Poumon Néant Non Fait Oui Contrôle Homme Poumon Néant Non Fait Non Contrôle Femelle Reins Néant Non Fait Non Contrôle Foie Néant Non Fait Non Contrôle Femme Poumon Néant Non Fait Oui Contrôle Femme Poumon Néant Non Fait Non Contrôle Poumon Homme Aucune Non Fait Oui Contrôle Femme Coeur / BMT * Aucune Non Fait Oui Contrôle Mâle Reins Aucun Non Fait Aucun Contrôle Mâle Coeur Aucun Non Oui Voriconazole ** Poumon Féminin Oui Voriconazole *** Fe Poumon masculin Oui Voriconazole Poumon masculin Non Voriconazole Poumon masculin Oui Voriconazole Poumon masculin Oui Voriconazole Femme Coeur / Poumon Oui Voriconazole Femelle Poumon Non Fait Non Voriconazole ** Femelle Rein Non Voriconazole *** Mâle BMT * Non Voriconazole *** Femme Poumon Aucune étude de patient groupe Age Transplantation Mois de voriconazole avant laboratoire Fluorure de plasma – μmol / L Sérum voriconazole – mcg / mL Sérum créatinine – mg / dL Phosphatase alcaline – U / L Traitement par bisphosphonate Contrôle Homme Poumon Néant Non effectué Oui Contrôle Homme Poumon Néant Non fait Non Contrôle Femelle Reins Aucun Non Fait Non Contrôle Foie Masculin Non Fait Non Contrôle Femme Poumon Non Fait Non Oui Contrôle Femme Poumon Néant Non Fait Non Contrôle Homme Poumon Aucun Non fait Oui Contrôle Femelle Coeur / BMT * Aucune Non Fait Oui Contrôle Rénaux Masculins Non Fait Non Contrôle Homme Coeur Non Fait Oui Voriconazole ** Femme Poumon Oui Voriconazole *** Femme Poumon Oui Voriconazole Masculin Poumon Non Voriconazole Masculin Poumon Oui Voriconazole Masculin Poumon Oui Voriconazole Femme Coeur / Poumon Oui Voriconazole Femelle Poumon Non Fait Non Voriconazole ** Femelle Rein Non Voriconazole *** Mâle BMT * Non Voriconazole *** Femelle Poumon Non * BMT, greffe de moelle osseuse ** Cet astérisque indique les sujets qui avaient preuve clinique de périostite et exostoses patients comme indiqué dans la section des résultats – dernier paragraphe *** Cet astérisque indique les sujets atteints de péritotite sans sujets exostoses Ils sont également noter dans la section des résultats dernier paragraphe de la section des résultatsView Large

Tableau Résumé Statistiques des caractéristiques cliniques et de laboratoire des receveurs de transplantation recevant du voriconazole comparé aux receveurs de greffe Ne recevant pas de voriconazole Variable Tous les patients Groupe témoin Voriconazole P Âge, années ± ± ± ± – Sexe masculin Niveau de créatinine sérique – mg / dL ± – ± – ± – une utilisation de bisphosphonate, aucun% de patients Niveau de phosphatase alcaline – U / L ± – ± – ± – Fluorure de plasma – μmol / L ± – ± – ± – & lt; Sérum voriconazole – mcg / mL – – ± – – Mois de traitement par le voriconazole – – ± – – Transplantation, sans% de patientscœurCœur Cœur LiverBone Kid Rein —– Suppression immunitaireCyclosporineTacrolimus SirolimusPrednisone Azathioprine Mycophénolate mofétil Acide mycophénolique ——- Variable Tous les patients Groupe de contrôle Voriconazole P Âge, années ± ± ± ± – Sexe masculin Niveau de créatinine sérique – mg / dL ± – ± – ± – a Utilisation de bisphosphonates, aucun% de patients Niveau de phosphatase alcaline – U / L ± ± ± ± – Fluorure de plasma – μmol / L ± – ± – ± – & lt; Sérum voriconazole – mcg / mL – – ± – – Mois de traitement par le voriconazole – – ± – – Transplantation, sans% de patientesbLung Cœur FoieHone moelle Rein —– Suppression ImmunitaireCyclosporineTacrolimus SirolimusPrednisone Azathioprine Mycophénolate mofétil Acide mycophénolique ——- NOTE Sauf indication contraire, les niveaux de créatinine sont différents du fait qu’il y a eu une tentative délibérée de sélectionner des patients sous voriconazole avec des taux de créatinine inférieurs. Deux patients avaient plus d’un type de transplantation. Voir tous les patients recevant du voriconazole présentaient un taux élevé de fluorure plasmatique niveaux, par rapport à aucun patient dans le groupe témoin P & lt; Les taux de phosphatases alcalines étaient également significativement plus élevés dans le groupe voriconazole P = L’âge était un prédicteur significatif des concentrations plasmatiques de fluorure dans l’analyse univariée P = mais pas dans un modèle de régression avec voriconazole P = Le taux de créatinine n’était pas un prédicteur significatif de fluorure L ‘eGFR n’était pas non plus prédictif des taux de fluorure de plasma dans l’ analyse univariée P = ou lorsqu’il était inclus dans un modèle de régression avec le voriconazole P = Les niveaux d ‘inhibiteurs de la calcineurine étaient marginalement prédictifs de taux de fluorure de plasma cyclosporine, P =; tacrolimus, P =, ajustés conjointement Les doses d’inhibiteurs de la calcineurine étaient potentiellement prédictives des concentrations plasmatiques de fluorure de cyclosporine, P =; Cependant, les concentrations de fluorure sont demeurées significativement plus élevées dans le groupe voriconazole après ajustement pour les concentrations sanguines de ciclosporine et de tacrolimus P & lt; et doses P & lt; En ne considérant que les patients ayant reçu du voriconazole, la corrélation entre les taux sériques de voriconazole et les taux de fluorure plasmatique n’était pas statistiquement significative. Rho = -; P = Les comprimés de voriconazole de notre pharmacie ne contenait aucune ion fluorure soluble. Des symptômes significatifs de la douleur ont été identifiés chez les sujets du groupe voriconazole% et inclus des exostoses multiples chez les sujets% Tableau Une référence formelle des sujets avec exostoses à la greffe endocrinologie a permis une investigation plus détaillée de ces Leur analyse en laboratoire a révélé un taux de renouvellement osseux élevé et des taux de fluorure plasmatique. Les deux patients ont nié toutes les sources potentielles de fluorure excessive, et les tests de fluorure de l’eau de la résidence principale ont été effectués dans les deux cas. ou en dessous de la fourchette recommandée pour le contrôle de la carie – mg / L Le traitement par le voriconazole a été interrompu chez les deux patients et, en quelques mois, on a observé une amélioration de la douleur osseuse et une diminution des taux de phosphatases alcalines. De même, chez les sujets souffrant de douleur et de périostite sans exostose, le traitement par voriconazole a également été interrompu, ce qui a entraîné une amélioration rapide de la douleur. Normalisation du taux de phosphatase alcaline et diminution du taux de fluorure plasmatique de μmol / L à μmol / L après mois a été trouvé chez les sujets avec des mesures de suivi Le troisième sujet avec une périostite sans exostoses chez qui le traitement par le voriconazole a été interrompu n’a pas été observé dans le suivi

DISCUSSION

Le fluor est organiquement lié au voriconazole, et bien qu’il ne soit pas mesuré directement, il ne semble pas augmenter immédiatement les concentrations de fluorure ionisé Cependant, le% de voriconazole est métabolisé en fluor libre , et les rapports sur le métabolisme du voriconazole ne tiennent pas compte. pour ~% de ses produits excrétés Il est possible que le voriconazole, via le métabolisme oxydatif hépatique, entraîne des métabolites fluorés non liés qui entraînent des taux de fluorure élevés après une utilisation prolongée chez les patients prédisposés par des variations pharmacogénomiques du métabolisme des médicaments. observations qui ont associé la toxicité du fluor à l’administration d’isoflurane , qui a depuis été montrée être liée à la variance génétique du cytochrome PE CYPE chez les patients par Wandel Nous émettons l’hypothèse qu’un mécanisme similaire est impliqué dans ces résultats Une deuxième possibilité est que l’insuffisance rénale prédispose les individus à l’accumulation de fluorure, car son rénal clearan Le risque accru d’effets secondaires squelettiques du fluorure a également été associé à une insuffisance rénale Cependant, les taux de fluorure plasmatique étaient élevés chez tous les patients du groupe voriconazole, et la fonction rénale n’était pas prédictive des taux de fluorure. Les taux de phosphatase alcaline ont été élevés et l’imagerie a révélé une périostite diffuse. L’amélioration des symptômes est survenue après l’arrêt du voriconazole. La répétition des scintigraphies osseuses après l’arrêt du traitement par le voriconazole dans l’amélioration marquée des foyers diffus de l’augmentation de l’absorption précédemment identifiée Cependant, les mesures de fluorure n’ont pas été obtenues, et l’étiologie sous-jacente de la périostite n’a pas été identifiée Plus récemment, un autre greffé du poumon recevait une greffe de voriconazole. re rapporté, mais la description se limitait principalement aux caractéristiques radiographiques, et les concentrations de fluorure n’étaient pas mesurées Plusieurs limites d’étude doivent être prises en compte lors de l’interprétation de nos résultats. Premièrement, l’effet du voriconazole sur le plasma taux de fluorure chez les sujets sans transplants et chez les sujets ayant reçu du voriconazole pour & lt; Le groupe voriconazole était également plus jeune et présentait une femme de plus que le groupe témoin. Cependant, âge, fonction rénale. et le sexe n’étaient pas prédictifs des taux de fluorure plasmatique dans l’analyse multivariée. De plus, nous n’avons pas effectué d’étude détaillée du métabolisme osseux, comme l’évaluation de la mesure de la vitamine D et de la PTH ou l’imagerie squelettique de routine. Nous n’avons pas effectué d’évaluation détaillée des concentrations de fluorure dans les aliments. Enfin, nous n’avons pas mesuré les concentrations de fluorure dans l’urine, bien qu’elles soient généralement proportionnelles aux concentrations plasmatiques. influencée par des variables similaires, telles que la quantité de fluorure ingérée, le taux et l’étendue de l’absorption du fluor et du taux de clairance squelettique et rénale du fluor Le voriconazole, un médicament contenant du fluorure, est associé au développement de périostites douloureuses et d’exostoses dues à l’excès de fluor chez les patients post-transplantés qui reçoivent un traitement à long terme. En outre, les taux de fluorure plasmatique sont généralement élevés chez les patients transplantés qui prennent du voriconazole depuis au moins quelques mois et, dans certains cas, sont nettement élevés. Par ailleurs, les taux de fluorure plasmatique diminuent peu après l’arrêt du traitement par le voriconazole chez les patients chez lesquels il a été mesuré. La reconnaissance clinique des caractéristiques insidieuses de l’excès de fluor est importante chez les patients traités par le voriconazole. être vu avec son abandon Plus une étude sera nécessaire pour identifier les facteurs qui prédisposent les individus à un excès significatif de fluorure et à une périostite lors de la prise de voriconazole, en particulier compte tenu du traitement des infections invasives à Aspergillus et autres infections mycéliennesNous remercions Tina C Miller pour son aide dans la préparation du manuscrit; Clement Akogyeram, pour son aide dans l’identification des médicaments contenant du fluorure; Shannon Thieke, pour de l’aide au Centre de transplantation William J von Liebig; et Aarti Arun, pour le soutien technique dans l’analyse des fluorures de cendres osseuses. Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits