La prophylaxie par le ganciclovir / valganciclovir réduit le nombre d’événements liés au cytomégalovirus et le syndrome de la bronchiolite oblitérante après la transplantation pulmonaire

Contexte Jusqu’à récemment, l’infection à cytomégalovirus CMV représentait une menace majeure pour les receveurs de transplantation pulmonaire. Des études préliminaires ont montré que la prophylaxie antivirale pourrait améliorer les résultats pour ces patients. Méthodes Nous avons prolongé notre essai pilote initial de prophylaxie prolongée avec ganciclovir 1 g par voie orale 3 fois par jour ou valganciclovir 450 mg deux fois par jour L’essai comprenait 96 patients à risque d’événements liés au CMV. La prophylaxie par CMV a entraîné une diminution significative des événements liés au CMV, à savoir une infection active et une maladie, contre 75% dans un groupe témoin et 274 cas La littérature qui n’a pas reçu de prophylaxie à une fréquence cumulée de 27% P1 001 Seulement 11% des bénéficiaires de la prophylaxie ont souffert de la maladie CMV P1 001 De plus, à 5 ans, il y avait une diminution significative du taux de bronchiolite oblitérante. 60% à 43% P = 002, et un taux de survie amélioré, de 47% à 73% P = 036, quel que soit le régime immunosuppresseur Des souches de CMV reçues avec des mutations UL97 ont été retrouvées dans 7 des 12 cas analysés, mais la présence de cette mutation n’a eu aucun impact sur la sévérité de la CMV. Conclusions Un schéma de ganciclovir prolongé ou de prophylaxie au valganciclovir a diminué le taux d’infection active au CMV. incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante, et amélioration du taux de survie Des souches de CMV pharmacorésistantes peuvent survenir, mais de telles souches n’ont apparemment pas eu d’impact sur les événements liés au CMV.

La plupart des premières séries décrivaient une incidence cumulative d’événements liés au CMV, à savoir une infection active et une maladie d’au moins 50%, et des chiffres allant jusqu’à 80% pour la maladie à CMV et la maladie du CMV. Jusqu’à 100% des cas d’infection active à CMV ont été rapportés [1-9] Dans les premiers rapports, le décès n’était pas rare [2, 3, 10], et l’incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante BOS [5, 11, 12] Les premières tentatives de prévention de l’infection active par le CMV et de la maladie après transplantation pulmonaire incluaient l’acyclovir oral [10, 11] et de courtes doses de ganciclovir par voie intraveineuse [14, 15], mais les deux schémas s’avéraient inefficaces. et al [11] ont démontré que l’administration de ganciclovir par voie intraveineuse pendant 90 jours a diminué l’incidence des événements liés au CMV, notre groupe a été l’un des premiers à administrer la prophylaxie par le ganciclovir par voie orale pour une durée encore plus longue. porté nos conclusions préliminaires en 1999 [12] Nous avons démontré une diminution significative de l’incidence de CMV et de BOS, des coûts liés au CMV plus bas et de meilleurs taux de survie. Nous rapportons notre expérience étendue avec une série consécutive de 96 patients

Matériaux et méthodes

Population étudiée Nous avons enregistré prospectivement les données de 175 patients consécutifs ayant subi une transplantation pulmonaire entre novembre 1992 et mars 2005 à l’hôpital universitaire de Zurich Zurich, Suisse Soixante-quatre patients séronégatifs au CMV ayant reçu une greffe d’un donneur CMV-séronégatif et 7 receveurs Les patients qui sont décédés dans les 30 jours suivant la transplantation ont été exclus de l’étude, car ils ont été jugés ne pas être à risque de contracter la maladie à CMV. 1 La durée moyenne globale du suivi ± ET était de 45 ± 30 ans, 01-124 ans

Tableau 1View largeDownload slideCaractéristiques des patients de la littérature et de la population actuelle de l’étudeTableau 1View largeDownload slideCaractéristiques des patients de la littérature et de la population étudiéeNinety-six patients ayant reçu la prophylaxie CMV ont été comparés avec 8 sujets témoins historiques ayant subi une transplantation avant mai 1994 le résultat dans notre petite population de contrôle, nous avons effectué une recherche exhaustive de la base de données Medline et compilé tous les articles disponibles qui contenaient un ensemble de données complètes pour les patients qui ont subi une transplantation pulmonaire n = 274 pendant 1982-1999 et qui n’avaient pas reçu de prophylaxie. concernant l’incidence des événements liés au CMV et la maladie à partir de 4 études observationnelles [1-4] et des témoins historiques de 5 essais non randomisés de la prophylaxie au ganciclovir [5-9] ont été comparés aux données de la série actuelle en ce qui concerne BOS et la survie, les données étaient disponibles pour seulement 139 cas représentant ort dans la littérature [4, 5, 8, 9] Protocole d’étude Notre protocole a été décrit en détail dans notre étude pilote [12] En raison de ses résultats impressionnants, et parce qu’un essai contrôlé randomisé a été jugé irréalisable, nous a décidé de continuer à utiliser le ganciclovir comme traitement prophylactique de routine Tous les 96 patients consécutifs ayant subi une transplantation pulmonaire et présentant un risque de CMV ont reçu 5 mg / kg de ganciclovir par voie intraveineuse deux fois par jour pendant les jours postopératoires 7-21. 3 fois par jour jusqu’au moment où la dose de prednisone a été réduite à <01 mg / kg par jour Depuis avril 2003, les 25 patients les plus récents ont reçu du valganciclovir 450 mg deux fois par jour par voie orale au lieu du ganciclovir. recevant le ganciclovir à ce moment-là, leur régime a été remplacé par le valganciclovir n = 27 Prise en charge clinique et immunosuppression La prise en charge postopératoire a été décrite ailleurs [16] séronégatif pour CMV a reçu des organes de donneurs CMV-séronégatifs, si possible; dans le cas contraire, ils ont reçu des organes provenant de donneurs séropositifs pour le CMV, sans restriction, pendant toute la période. Le schéma immunosuppresseur comprenait à l'origine de la prednisone, de la cyclosporine et de l'azathioprine; mycophénolate mofétil en 1999 En plus des évaluations cliniques, biologiques, fonctionnelles et radiologiques de routine, tous les patients ont été évalués quantitativement pour la présence d'antigène CMVpp65 dans les échantillons de leucocytes du sang périphérique à intervalles réguliers Par la suite, l'évaluation clinique a été réalisée chaque semaine pendant le deuxième mois postopératoire puis toutes les deux ou trois semaines pendant les 4 mois postopératoires. Les prélèvements de lavage broncho-alvéolaire et de biopsie pulmonaire transbronchique ont été réalisés mensuellement pendant les 6 premiers mois postopératoires [17] L'infection active au CMV a été définie comme l'identification du virus par une coquille ou une culture conventionnelle de sang, d'urine, d'écouvillon de gorge ou d'échantillons de liquide de lavage broncho-alvéolaire, par exemple l'excrétion virale ou la détection d'une antigène pp65. signes et symptômes plus histo évidence logique de pneumonie, colite ou gastro-entérite, accompagnée d'un résultat positif de culture virale, détection de CMV par PCR d'échantillons de biopsie, et infection active au CMV Les événements CMV ont été définis comme une maladie CMV et / ou une infection CMV active. être léger, modéré ou sévère sur la base de la durée de l'hospitalisation et si le patient a survécu, comme suit: maladie bénigne, durée d'hospitalisation d'une semaine; maladie modérée, durée d'hospitalisation de 1 à 3 semaines; En raison d'une augmentation progressive des taux d'antigène pp65 et / ou de la présence de symptômes malgré une prophylaxie orale continue, un traitement intraveineux au ganciclovir a été initié pour 9 patients, et des séquelles subséquentes. foscarnet intraveineux a été administré à 1 de ces 9 patients BOS a été défini selon les critères mis à jour de la Société internationale pour la transplantation cardiaque et pulmonaire [18] Analyse statistique Les données sont exprimées comme moyenne ± SD comparaisons entre les groupes ont été réalisées avec le Mann-Whitney Test U pour les variables continues et avec le test exact de Fisher pour les variables discrètes La survie a été calculée par la proportion cumulative de Kaplan-Meier des patients survivants, et les différences entre les groupes ont été déterminées par le test du log rank.

Résultats

96 patients recevant une transplantation pulmonaire à risque de contracter la maladie à CMV Les patients ont reçu une prophylaxie au ganciclovir ou au valganciclovir pendant 507 ± 398 jours. Les principaux résultats pour les patients et les caractéristiques des événements liés au CMV (p. Quinze patients du groupe prophylaxie présentaient une infection asymptomatique active à CMV, avec détection de l’antigène pp65 dans les leucocytes du sang périphérique, 299 ± 245 jours après la transplantation. Le pic d’antigène pp65 était de 35 ± 48 cellules / 250 000 leucocytes. 145 ± 143 jours, avec un allongement de l’épilation et de la décroissance chez 7 patients

Tableau 2Voir grand DiapositiveDétente des patients de la littérature et de la population actuelle de l’étude Tableau 2Voir grand DiapositiveDétente des patients de la littérature et de la population étudiée actuelle

Tableau 3View largeDownload slideCaractéristiques des événements cytomégalovirus CMV dans la population actuelle de l’étudeTableau 3View largeDownload slideCaractéristiques des événements cytomégalovirus CMV dans la population étudiée actuelleSix 75% des 8 receveurs de greffe pulmonaire dans le groupe témoin ont développé une maladie à CMV, contre 11 11% des 96 patients ayant reçu prophylaxie P & lt; 001 figure 1A L’incidence globale de la maladie à CMV chez les patients décrits dans la littérature était de 56%

Figure 1View largeTélécharger slideKaplan-Meier estimations de la probabilité de ne pas souffrir d’une maladie à cytomégalovirus CMV A ou d’un événement lié au CMV B; Par exemple, l’infection par le CMV ou les valeurs de la maladie comparent les patients recevant une prophylaxie avec les sujets témoins historiques. En outre, les données obtenues dans la littérature montrent une prophylaxie par le CMV avec le ganciclovir ou le valganciclovir réduit significativement l’incidence cumulative de la maladie à CMV A; P <001, par test du log rank et événements liés au CMV B; P & lt; 001, par un test de log rankFigure 1Voir un grand téléchargementTarqueKaplan-Meier des estimations de la probabilité de ne pas souffrir de la maladie à cytomégalovirus CMV A ou d'un événement B lié au CMV; Par exemple, l'infection par le CMV ou les valeurs de la maladie comparent les patients recevant une prophylaxie avec les sujets témoins historiques. En outre, les données obtenues dans la littérature montrent une prophylaxie par le CMV avec le ganciclovir ou le valganciclovir réduit significativement l'incidence cumulative de la maladie à CMV A; P <001, par test du log rank et événements liés au CMV B; P & l 001, par test de log rankSumming les cas d'infection active CMV et la maladie a entraîné une incidence cumulée d'événements CMV de 75% 6 cas dans le groupe témoin historique, contre 27% 26 cas dans le groupe prophylaxie P & lt; 001 chiffre 1B L'incidence globale des événements liés au CMV dans notre groupe de contrôle était identique à celle des 274 patients décrits dans la littérature [1-9], qui n'ont reçu aucune prophylaxie CMVEleven 42% des 26 patients ayant reçu une prophylaxie ont contracté une infection CMV active ou une maladie; Quatre patients ont nécessité un traitement par ganciclovir par voie intraveineuse et deux ont été simplement observés. Pour les 15 patients chez lesquels une infection à CMV active ou une maladie s'est produite pendant la prophylaxie, seulement cinq ont nécessité une perfusion intraveineuse. traitement au ganciclovir; pour les autres, la prophylaxie était simplement poursuivie. Nous avons pu rechercher des mutations du cadre de lecture ouvert UL-97 du CMV pour les 12 derniers patients de la série actuelle. Chez 7 patients, les mutations suivantes des acides aminés ont pu être détectées: Ala594Ser 2 patients Ala594Leu 1 patient, Ala594Val 1 patient, Lys595Ser 1 patient et Cys603Try 2 patients Parmi les patients atteints de CMV, le pic d'antigène pp65 était plus élevé chez les patients présentant une mutation 136 ± 127 cellules / 250 000 leucocytes que chez ceux sans mutation 82 ± 99 cellules / 250 000 leucocytes, bien que la différence ne soit pas statistiquement significative P = 22 Parmi les 25 patients ayant reçu le valganciclovir, seuls 2 ont présenté une antigène pp65 antigène pp65, 5 et 19 cellules positives / 250 000 leucocytes, respectivement. 2 patients Tous les autres événements liés au CMV dans le groupe traité par prophylaxie sont survenus chez des patients recevant du ganciclovir P = 009 Le traitement par ganciclovir intraveineux a été utilisé l infection à CMV ou maladie chez seulement 3 des 7 patients avec des mutations connues, comparé à 2 des 5 patients qui avaient soit UL97 n = 2 sauvage soit UL97 indétectable n = 3 Le seul patient nécessitant un traitement intraveineux au foscarnet, qui était Les patientes ayant reçu le ganciclovir ou la prophylaxie au valganciclovir présentaient une incidence cumulative significativement plus faible de BOS 1, comparativement aux sujets témoins historiques, 43% contre 60%; P = 002 figure 2 Il y avait aussi une diminution significative de l'incidence des autres stades BOS données non montrées; par exemple, pour BOS 0-p, P = 006; pour BOS 2, P <001; et pour BOS 3, P = 029 L'incidence cumulative des patients atteignant le point final composite de la perte de greffe due à BOS ou mort après 5 ans était de 18% dans le bras prophylaxie contre 50% dans les bras nonprophylaxis non montrés; P = 018 En ce qui concerne tous les stades de BOS ou la perte de greffe due à BOS, il n'y avait pas de différence entre les receveurs de ganciclovir et les receveurs de valganciclovir.

Figure 2View largeTélécharger kaplan-Meier estimations de la probabilité de ne pas souffrir du syndrome de bronchiolite oblitérante BOS grade 1 P comparer les patients recevant une prophylaxie avec des sujets témoins historiques En outre, les données de la littérature montrent une prophylaxie par le cytomégalovirus avec le ganciclovir ou le valganciclovir kaplan-Meier estimations de la probabilité de ne pas souffrir du syndrome de bronchiolite oblitérante BOS grade 1 P comparent les patients recevant une prophylaxie avec des sujets témoins historiques En outre, les données de la littérature sont présentées Prophylaxie par cytomégalovirus avec le ganciclovir ou le valganciclovir a significativement réduit l’incidence cumulée du syndrome de bronchiolite oblitérante P = 002, par test de log-rankLe taux de survie a été significativement amélioré chez les patients ayant reçu une prophylaxie par le ganciclovir ou le valganciclovir, comparativement aux patients qui n’ont pas reçu de prophylaxie 73% vs 47%; P = 036 figure 3, et le taux était encore meilleur pour les receveurs de valganciclovir que pour les receveurs de ganciclovir 92% vs 70% à 3 ans; P = 029; données non présentées Dans une comparaison des résultats de notre groupe témoin historique avec ceux des patients décrits dans la littérature qui n’avaient pas reçu de prophylaxie par le ganciclovir, l’incidence cumulative de BOS à 3 ans était comparable à 60% vs 54%, et le taux de la survie à 5 ans était identique 46%

De plus, les données de la littérature montrent que la prophylaxie par le cytomégalovirus avec le ganciclovir ou le valganciclovir améliore significativement le taux de survie cumulatif P = 036, par logarithme. En outre, les données de la littérature montrent une prophylaxie par le cytomégalovirus avec le ganciclovir ou le valganciclovir, améliorant significativement le taux de survie cumulatif P = 036, par logarithme du logotype de la prophylaxie. tester

Discussion

V, mais inversement, une incidence élevée de BOS La durée moyenne de la prophylaxie par le CMV était de 507 jours en moyenne, 364 jours; La raison de cette prolongation de notre régime prophylactique était que 1 près de la moitié des événements liés au CMV se sont produits après l’arrêt de la prophylaxie, rendant les membres de l’équipe réticents à arrêter la prophylaxie au ganciclovir / valganciclovir trop tôt. 2, notre régime stéroïdien très lent, et la poursuite de la prophylaxie dans les cas d’épisodes récurrents de rejet aigu ou BOS, nécessitant une immunosuppression accrue surinfection. Bien que nous ayons démontré, dans notre essai pilote, une prophylaxie d’une durée médiane de 210 jours et Jusqu’à 320 jours est une approche rentable, la rentabilité de la période significativement plus longue de la prophylaxie dans cette série prolongée reste à confirmer Une constatation importante de la présente étude est le fait que la prophylaxie du CMV a réduit significativement la survenue de BOS et une amélioration de la survie globale, indépendamment des modifications des schémas immunosuppresseurs au cours des dernières années. La diminution de l’incidence de BOS est en accord avec les résultats [5, 11, 12] et récents [23] Jusqu’à présent, à notre connaissance, seul notre essai pilote [12] et 3 autres études [5, 8, 23 ] ont démontré un meilleur taux de survie La plupart des études restantes ne mentionnaient pas ces 2 paramètres de résultats [7, 20, 21], avaient une période de suivi trop courte [22], ou ne trouvaient aucune différence dans l’occurrence Dans la présente étude, bien qu’il n’y ait pas de différence entre les régimes en ce qui concerne la survenue de BOS, le taux de survie était encore meilleur chez les receveurs de valganciclovir que chez ceux recevant le ganciclovir. Cette constatation ne peut s’expliquer par les données actuelles. Une mise en garde prolongée contre le ganciclovir ou le valganciclovir peut faire craindre la survenue de souches résistantes au CMV. Cependant, une étude récente a révélé que toutes les souches de CMV obtenues chez 49 patients étaient antigéniques. et seulement 3 souches pharmacorésistantes ont été trouvées [21] Dans 2 de ces cas, le foscarnet était nécessaire pour contrôler l’infection par le CMV Dans la présente étude, une mutation du CMV a été retrouvée chez 7 des 12 patients chez qui le séquençage du CMV UL97 a été tenté. l’occurrence d’une mutation, cependant, n’a eu aucun impact clinique dans nos séries; par exemple, le besoin de ganciclovir par voie intraveineuse était le même pour les patients et le patient sans mutation. Le seul patient qui devait être traité avec foscarnet avait une souche CMV de type sauvage UL97 documentée. Seulement 2 des 25 receveurs du valganciclovir présentaient un faible niveau. antigène asymptomatique pp65 Tous les autres événements liés au CMV, y compris tous les événements chez les personnes présentant des mutations UL97, sont survenus chez les receveurs de la prophylaxie au ganciclovir P = 009 Le taux global d’exposition au médicament est seulement de 60% pour le ganciclovir avec des doses de 900 mg de valganciclovir [24], il est possible que les concentrations plus faibles résultant de la réception du ganciclovir par voie orale prédisposent les patients à la sélection de mutations de résistance UL97 de faible grade et à l’accumulation ultérieure d’autres mutations. 25] Un inconvénient de la présente étude est sa conception avec l’utilisation d’un groupe de contrôle historique Cependant, en raison des résultats impressionnants de notre essai pilote, une randomisation En outre, les données de notre petit groupe de contrôle en ce qui concerne les événements CMV, BOS, et la survie ont été améliorées par la comparaison avec 274 cas de la littérature qui n’ont pas reçu de prophylaxie CMV En outre, il faut souligner que, jusqu’à présent, aucune étude randomisée n’a comparé les antiviraux et le placebo après une transplantation pulmonaire, et qu’un tel essai ne sera probablement jamais pratiqué. Un traitement préférentiel peut être une approche attrayante Cependant, une étude récente a révélé que 5 des 19 patients développaient une maladie à CMV, qui n’était pas prédite par l’antigénémie [26] Cette sensibilité insatisfaisante peut également se produire si la PCR est utilisée – en particulier pour la maladie gastro-intestinale à CMV, pour laquelle la sensibilité de la PCR peut être aussi faible que 50% [27] que notre groupe de contrôle avait en fait été traité avec une approche préemptive impliquant des déterminations hebdomadaires et, plus tard, bihebdomadaires du niveau d’antigène CMVpp65. En conclusion, nous pouvons confirmer les résultats d’autres études qui ont trouvé une diminution de l’infection active à CMV et de la maladie en utilisant un traitement prophylactique prolongé avec le ganciclovir ou le valganciclovir. En outre, il y avait une diminution de la survenue de BOS et un taux de survie amélioré non attribuable aux thérapies immunosuppressives plus récentes. Des souches de CMV pharmacorésistantes peuvent survenir, mais elles ne semblent pas présenter de pertinence clinique chez ces patients. La durée de notre traitement prophylactique étant plus longue que celle des études précédentes, son rapport coût-efficacité doit être abordé à l’avenir.

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels RS a reçu une subvention gratuite et sans restriction de la part de Roche Pharma Schweiz. Tous les autres auteurs: aucun conflit