Bisphosphonates comme traitement adjuvant du cancer du sein

Les bisphosphonates sont des inhibiteurs puissants de l’ostéoclaste la résorption associée aux métastases squelettiques, avec une efficacité prouvée dans la réduction des complications squelettiques dans le cancer métastatique. Des essais cliniques randomisés portant sur l’utilisation adjuvante de bisphosphonates pour prévenir les métastases osseuses chez des patientes atteintes d’un cancer du sein ont donné des résultats intrigants mais contradictoires. Définir le rôle potentiel de ces agents dans le traitement du cancer du sein est d’une grande pertinence clinique. Le squelette est le premier site de récidive en 25-40 % des patients atteints de cancer du sein métastatique. Le développement de métastases osseuses entraîne des interactions complexes entre les cellules cancéreuses et le microenvironnement des os. Dans l’établissement précoce des métastases, l’os est détruit par l’ostéoclaste, qui est activé par une variété de cytokines produites directement ou indirectement par la cellule tumorale adénome. Au fur et à mesure que la matrice osseuse se décompose, un riche apport de facteurs mitogènes est libéré, ce qui peut entraîner une prolifération accrue des cellules cancéreuses. Les bisphosphonates sont efficaces dans le traitement des conditions de résorption osseuse et d’ostéoclastes, notamment l’ostéoporose et la maladie de Paget. OS. Plusieurs essais cliniques randomisés chez des patients atteints de cancer du sein avec métastases osseuses ont montré la capacité des bisphosphonates à réduire les événements et symptômes squelettiques, y compris les fractures pathologiques, la chirurgie, les radiations, la compression de la moelle épinière, l’hypercalcémie et la douleur. Le clodronate et le pamidronate ont été largement évalués chez des patients atteints d’un cancer métastatique et sont largement utilisés en oncologie.1 – 3 L’acide zolédronique et l’acide ibandronique représentent des bisphosphonates très puissants et de nouvelle génération, dont l’efficacité a récemment été démontrée événements squelettiques.4 – 6Les études cliniques montrent que les bisphosphonates pourraient également être capables de prévenir le développement de métastases osseuses. Les données de laboratoire montrent que les bisphosphonates peuvent inhiber l’adhérence des cellules cancéreuses du sein à la matrice osseuse, inhiber la libération de facteurs de croissance stockés dans la matrice osseuse et améliorer la sensibilité des ostéoclastes, des macrophages et des cellules tumorales à l’apoptose.Trois essais cliniques randomisés clodronate bisphosphonate comme traitement adjuvant dans le cancer du sein ont donné des résultats contradictoires. Un essai allemand de 302 patients atteints d’un cancer du sein primaire avec une preuve immunocytochimique de cellules cancéreuses dans une moelle osseuse aspirait les patients randomisés à deux ans de clodronate ou de contrôle. Près de cinq années de suivi, une réduction de la récurrence des métastases osseuses, une tendance à la réduction des métastases viscérales et une augmentation de la survie globale ont été observées dans le groupe clodronate.7,8 L’effet du clodronate en tant qu’adjuvant semblait affaibli Un essai finlandais incluant 299 femmes atteintes d’un cancer du sein avec un ganglion lymphatique randomisé à trois ans de clodronate en tant qu’adjuvant a montré le résultat inverse, sans effet sur le taux de métastase osseuse et un effet délétère sur les taux de rechute des patients non traités. métastases osseuses ainsi que la survie.9 Après cinq ans de suivi, les métastases osseuses ont été détectés de manière égale dans les groupes clodronate et placebo, et les métastases non-squelettiques étaient significativement plus fréquents dans le groupe clodronate. La survie globale était significativement plus faible dans le groupe clodronate. Récemment, un essai multicentrique randomisé incluant 1079 patients atteints d’un cancer du sein opérable évaluant deux années de clodronate comme adjuvant a rapporté un bénéfice sur la survie globale.10 Dans les deux années de traitement par le clodronate, les métastases osseuses étaient significativement plus faibles dans le groupe sous clodronate que dans le groupe placebo; mais à cinq ans de suivi, il n’y avait plus de différence significative entre les deux bras de traitement.Aucun effet n’a été observé sur les sites viscéraux des métastases, bien que de manière rassurante aucune tendance vers une augmentation n’a été identifiée. Les résultats intrigants mais contradictoires de ces études soulignent la nécessité de poursuivre les études pour déterminer si les bisphosphonates peuvent influencer le développement des métastases osseuses et améliorer la survie au stade précoce du cancer du sein. Le projet national de chirurgie adjuvante du sein et des intestins (NSABP) mène actuellement un essai de confirmation multicentrique en cours. NSABP B34 évalue le clodronate oral pendant trois ans contre placebo chez 2 200 patients atteints d’un cancer du sein de stade I ou II. De plus, l’intergroupe nord-américain a proposé un essai adjuvant avec des bisphosphonates, comparant les bisphosphonates plus récents et plus puissants au clodronate. Si les bisphosphonates s’avèrent bénéfiques en tant qu’adjuvant, il sera important d’examiner attentivement l’agent optimal, la dose, l’horaire et durée du traitement. Si les doses utilisées dans la maladie métastatique sont nécessaires pour la prévention ou si des doses plus faibles suffiraient est inconnue. On ne sait pas si les bisphosphonates adjuvants devraient être administrés en continu et par voie orale, ou si un traitement intraveineux intermittent serait préférable. La durée optimale du traitement est également inconnue, avec les études présentées à ce jour impliquant que deux ans est une durée de traitement insuffisante. Un suivi à long terme sera nécessaire pour déterminer si les bisphosphonates sont réellement capables de prévenir ou simplement retarder les lésions osseuses. En fin de compte, nous espérons déterminer quels patients atteints de cancer du sein pourraient bénéficier le plus du traitement par bisphosphonates en évaluant les caractéristiques de la tumeur et les patients qui prédisent qui est le plus à risque de survenue de métastases osseuses. Indépendamment de l’inhibition des métastases osseuses, tous les patients atteints d’un cancer du sein postménopausique au stade précoce peuvent potentiellement bénéficier des bisphosphonates car ils contribuent à préserver la densité osseuse. Ce problème pourrait devenir extrêmement important avec l’utilisation croissante des inhibiteurs de l’aromatase au lieu des inhibiteurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes comme traitement hormonal adjuvant. L’effet sur la densité osseuse doit être évalué dans l’analyse bénéfice-risque de l’utilisation des bisphosphonates. L’efficacité réelle des bisphosphonates dans la réduction de l’incidence des métastases osseuses chez les femmes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce reste une question ouverte. Jusqu’à ce que cela soit résolu, l’utilisation de bisphosphonates pour réduire la récurrence du cancer du sein en dehors d’un essai clinique n’est pas recommandée.11,12 Les études rapportées à ce jour fournissent une forte impulsion pour la poursuite de la recherche clinique et de laboratoire. Nous devons montrer sans équivoque que ces agents peuvent réduire le taux de récidive osseuse et que cela se traduit par une amélioration de la survie, ou une amélioration de la qualité de vie par la réduction des événements squelettiques, afin de justifier les coûts associés à leur propagation. utilisation. Bisphosphonates, avec une expérience établie dans la réduction des complications squelettiques dans la maladie métastatique, offrent des promesses dans la prévention de l’os comme un site de récidive dans le cancer du sein.