De très faibles taux de -hydroxyvitamine D ne sont pas associés à des changements immunologiques ou à des résultats cliniques chez des patients sud-africains atteints de méningite cryptococcique associée au VIH

La carence en vitamine D peut augmenter la susceptibilité aux infections opportunistes chez les personnes infectées par le VIH Nous n’avons trouvé aucune preuve que la carence en vitamine D augmente le risque de méningite à cryptocoque ou entraîne des réponses immunitaires ou une clairance microbiologique chez les patients infectés par le VIH atteints de méningite cryptococcique

Contexte Une carence en vitamine D est associée à une altération des réponses immunitaires et à une sensibilité accrue à un certain nombre de pathogènes intracellulaires chez les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine VIH On ignore si une telle association existe avec Cryptococcus neoformans Methodes Les taux d’hydroxy-vitamine D [OH] D Les taux de -hydroxyvitamine D et les notifications cryptococciques ont été analysés pour déterminer la saisonnalité réciproque. Les associations entre les niveaux de OHD et la sévérité de la maladie ont été analysées chez des patients atteints de méningite cryptococcique et de témoins infectés par le VIH au Cap, en Afrique du Sud. , les réponses immunitaires, et la clairance microbiologique ont été étudiées chez les patients avec CMResults carence en vitamine D [OH] D ≤ nmol / L était présent chez% des patients carence en vitamine D n’a pas été associé à CM corrigé odds ratio, [% intervalle de confiance, – ] Aucune corrélation significative n’a été observée entre les niveaux de OHD et la charge fongique ou les niveaux de facteur de nécrose tumorale α, d’interféron γ, d’interleukine, de CD soluble ou de néoptérine dans le liquide céphalo-rachidien. Les taux de clairance fongique ne varient pas en fonction du statut en vitamine DConclusions La carence en vitamine D ne prédispose pas au développement de CM, ou conduit à des réponses immunitaires altérées ou à une clairance microbiologique chez les patients infectés par le VIH avec MC

VIH, méningite cryptococcique, vitamine D, tuberculose, Afrique du SudLa méningite à Cryptococcus CM est une des principales causes de décès chez les personnes infectées par le VIH dans les milieux à faibles ressources L’agent pathogène, Cryptococcus neoformans, est un pathogène intracellulaire facultatif qui a développé De nombreuses stratégies lui permettent de survivre et de se répliquer à l’intérieur des macrophages L’exposition environnementale à Cryptococcus est universelle Dans le contexte de réponses immunitaires adaptatives altérées, la capacité de Cryptococcus à échapper aux macrophages entraîne la dissémination, la maladie et finalement la mort. le défaut immunitaire primaire conduisant au développement de la méningite cryptococcique est une altération des réponses CD CD T, généralement secondaire à l’infection par le VIH , l’efficacité de la reconnaissance des macrophages, le traitement et la destruction de Cryptococcus est susceptible de jouer un rôle important dans l’évolution de l’infection [,,] La vitamine D est nécessaire pour des réponses efficaces aux macrophages t o un certain nombre de pathogènes intracellulaires comprenant le complexe Mycobacterium tuberculosis MTB, où il joue un rôle critique dans l’activation des macrophages après la signalisation TLR du récepteur Toll, la libération du TNF-α du facteur de nécrose tumorale, la fonction de la cathélicine médiée par IFN-γ, la maturation des phagolysosomes et autophagie, et destruction intracellulaire des mycobactéries Les macrophages des patients infectés par le VIH ont particulièrement altéré l’activité antituberculeuse en l’absence de taux adéquats de vitamine D , compatible avec une sensibilité accrue à la tuberculose Similaire à la tuberculose, CM est causée par un pathogène inhalé qui échappe à la destruction intracellulaire efficace par les macrophages alvéolaires, établit souvent une infection latente dans le poumon, et dissémine et provoque la maladie lorsque les réponses immunitaires efficaces à médiation par les cellules T sont épuisées dans l’infection VIH les patients infectés qui ont eu une tuberculose pulmonaire sont à Nous avons émis l’hypothèse que la carence en vitamine D peut altérer les réponses immunitaires à Cryptococcus, conduisant à des augmentations similaires de la susceptibilité à la maladie et des altérations de la clairance microbiologique à un risque accru de CM , augmentant la possibilité d’un déficit immunitaire commun. Pour tester cette hypothèse, nous avons réalisé une étude à Cape Town, en Afrique du Sud, comprenant des parties: – les taux de -hydroxyvitamine D [OH] D ont été mesurés chez des patients atteints de CM et chez des patients témoins la population qui n’avait pas de MC pour déterminer si la carence en vitamine D était associée au développement de MC; Les taux de OHD dans la population étudiée ont été analysés pour déterminer la saisonnalité correspondant aux heures d’ensoleillement, et les notifications CM du Western Cape de l’Institut National des Maladies Transmissibles d’Afrique du Sud couvrant la période d’étude ont été analysées pour déterminer la saisonnalité réciproque; et les associations entre les niveaux de OHD et la sévérité de la maladie, les réponses immunitaires et les taux de clairance microbiologique ont été examinés chez des patients atteints de MC

Méthodes

Participants et procédures

Les participants ont été recrutés à l’Hôpital GF Jooste, Cape Town, Afrique du Sud, entre juillet et mai. Cent cinquante participants étaient des adultes infectés par le VIH âgés de ≥ ans avec un premier épisode de CM, diagnostiqué par liquide céphalo-rachidien CSF Inde ou titrage d’antigène cryptococcique ≥ :; Meridian Bioscience, Cincinnati, Ohio, qui ont été inscrits séquentiellement dans des essais cliniques examinant différents régimes d’induction à base d’amphotéricine B Les études ont été approuvées par le Comité d’éthique de la recherche de l’Université du Cap, et les patients ont donné Le consentement éclairé pour les échantillons de sang et de liquide céphalorachidien à utiliser à des fins de recherche Les essais sur les composants ont les mêmes critères d’inclusion et d’exclusion, et ont été décrits ailleurs. ont été utilisés pour la quantification de la vitamine D plasmatique Des ponctions lombaires avec des cultures quantitatives de LCR ont été réalisées les jours,,, et la clairance cryptococcique a été calculée comme le taux de diminution des unités de formation de colonies logarithmiques CFU par millilitre de CSF par jour dérivé de la pente de la régression linéaire de log CFU par millilitre contre le temps f Le taux de cellules CSF et les taux de protéines et de glucose ont été mesurés chez tous les patients utilisant la plateforme Luminex multi-analyse Luminex et Bio-. Kits de cytokine Rad Bio-Rad CSF CS CD soluble et les concentrations de néoptérine ont été mesurés pour un sous-ensemble de patients séquentiels en utilisant des kits Bio-Rad et ELItest Neopterin, BRAHMS Aktiengesellschaft, Hennigsdorf, Allemagne, respectivement, nombre de cellules CD Baseline Les patients ont été suivis pendant l’année et les résultats de mortalité enregistrés chez les patients témoins hospitalisés, qui étaient des adultes infectés par le VIH et âgés de ≥ ans avec un nombre de CD nadir ≤ cellules / μL et aucune preuve d’antécédents de cryptococcose d’une infection à VIH nouvellement diagnostiquée ou d’une infection opportuniste autre que le CM. Ces patients étaient issus de la même population que les cas au cours de la même «période à risque» et auraient été inclus dans l’étude s’ils avaient développé CM. Les données démographiques de base, les antécédents médicaux et le compte courant des CD ont été enregistrés. Un échantillon de sang a été prélevé pour la quantification de la vitamine D plasmatique Parmi les cas et les témoins, tous les patients prenant actuellement un antituberculeux avec un diagnostic clinique de tuberculose à bacilloscopie rapide et à frottis négatif ont été définis comme ayant une tuberculose active. participant au contrôle, et l’étude a été approuvée par le Comité d’éthique de la recherche de l’Université du Cap

Niveaux de vitamine D

Les concentrations de plasma OHD ont été mesurées dans des échantillons de sang stockés à l’Université St George de Londres en utilisant le kit OHD d’Immunodiagnostics Systems REF IS sur l’autoanalyzer multidisque iSYS Le statut de la vitamine D a été défini selon les critères standard comme normal & gt; nmol / L, insuffisant ≤ nmol / L, déficient ≤ nmol / L, ou gravement déficient ≤ nmol / L

Notifications de méningite cryptococcique

Tous les cas confirmés en laboratoire de maladie cryptococcique du Western Cape ont été signalés au NICD au cours de la période d’étude avec la date du prélèvement de l’échantillon; Un cas de cryptococcose incidente a été défini comme le premier épisode de maladie confirmée en laboratoire chez une patiente encapsulée dans des levures observée par examen microscopique d’un liquide coloré à l’encre de Chine, ou un test positif d’antigène cryptococcique ou une culture de Espèces de Cryptococcus provenant de tout site corporel diagnostiqué dans un laboratoire clinique de la province du Western Cape

Analyses statistiques

Les données ont été analysées en utilisant Stata version StataCorp, College Station, Texas, R version R base pour Statistical Computing, et GraphPad Prism version Graphpad Software Inc, San Diego, Californie Les variables ont été comparées entre les groupes utilisant des tests t non appariés, – analyse de variance, Kruskal -Wallis, χ, ou les tests exacts de Fisher selon le cas Les résultats OHD ont été transformés en log, moyennes géométriques et% d’intervalles de confiance présentés, et les résultats log-transformés utilisés dans les analyses de régression Pour l’analyse cas-contrôle, l’association entre déficit en vitamine D et CM, et facteurs de confusion potentiels dans cette relation, ont été obtenues à l’aide d’une analyse de régression logistique. Les données de saisonnalité des niveaux OH D et cryptococciques ont été examinées à l’aide de modèles de régression de Poisson. onde sinusoïdale pour la modélisation de la régression cosinorienne à effet saisonnier Parmi les cas de CM, les associations entre les niveaux de OHD et la sévérité de la maladie à la présentation, les réponses immunitaires de base au LCR, le taux de clairance de l’infection, et la mortalité a été examinée en utilisant la modélisation de régression linéaire et Cox La signification statistique a été définie comme P ≤

RÉSULTATS

Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients sont résumées dans le tableau. Les patients atteints de MC présentaient un nombre médian de CD / μL et une maladie sévère à la présentation, avec une charge fongique élevée du CSF, [intervalle interquartile, – log UFC / mL] et une proportion élevée. Les patients témoins étaient similaires aux cas en termes d’âge et de nombre de CD, bien qu’une plus grande proportion était de sexe féminin, et que% prenaient déjà un traitement antirétroviral. P = Trente-quatre% des témoins avaient une infection à VIH avancée seulement, et les% restants étaient étudiés ou traités pour des infections opportunistes ou des complications de l’infection par le VIH, y compris une gastro-entérite, une pneumonie ou une septicémie bactérienne. , avec l’anémie, et avec d’autres conditions, y compris la pneumonie à Pneumocystis, le sarcome de Kaposi, et la candidose Tous les patients étaient Africains noirs Table Patient Caractéristiques et -Hydroxyvitamine D Niveaux Caractéristique CM Cas n = Contrôles n = Ajusté ORa P Valeur Âge, y – – Sexe masculin,% Non%% & lt; Nombre de CD, cellules / μL – – Tuberculose active,% No%% Sur ART,% No%% & lt; Durée de l’ART, d … – … Vitamine D, nmol / Lb – – Vitamine D ≤ nmol / L,% No%% Vitamine D ≤ nmol / L,% No%% Vitamine D ≤ nmol / L,% No%% Fongique fardeau, log UFC / mL – … … Altération de l’état mental,% Non% .. diurétique. … EPT, log UFC / mL / j – – à – … … Mortalitéc,% Non% … … Vitamine D & gt; nmol / L,% No%% base Vitamine D ≤ nmol / L,% No%%% IC, – Cas CM caractéristiques n = Contrôles n = Ajusté ORa P Valeur Âge, y – Sexe masculin,% Non%% & lt; Nombre de CD, cellules / μL – – Tuberculose active,% No%% Sur ART,% No%% & lt; Durée de l’ART, d … – … Vitamine D, nmol / Lb – – Vitamine D ≤ nmol / L,% No%% Vitamine D ≤ nmol / L,% No%% Vitamine D ≤ nmol / L,% No%% Fongique fardeau, log UFC / mL – … … Altération de l’état mental,% Non% … … EPT, log UFC / mL / j – – à – … … Mortalitéc,% Non% … … Vitamine D & gt; nmol / L,% No%% base Vitamine D ≤ nmol / L,% No%%% IC, – Les données présentées sont la fourchette ou le pourcentage interquartile médian Aucun test de signification n’a été effectué en utilisant Kruskal-Wallis, or : ART, thérapie antirétrovirale; CFU, unités formant des colonies; CI, intervalle de confiance; CM, méningite cryptococcique; EPT, activité fongicide précoce; OU, odds ratio; Les variables qui étaient associées à la fois à l’état des cas et à la carence en vitamine D avec une valeur P ≤ étaient considérées comme des facteurs de confusion potentiels dans la relation entre la carence en vitamine D et le développement de CM. a été ajusté dans l’analyse présentée ici Les niveaux de -hydroxyvitamine D ont varié selon la saison, les niveaux les plus élevés dans le premier trimestre de l’année, nmol / L [% CI, – nmol / L], les plus faibles dans la moyenne du deuxième trimestre , nmol / L [% CI, – nmol / L], les plus faibles niveaux au troisième trimestre de l’année, nmol / L [% CI, – nmol / L], et les niveaux croissants dans la moyenne du quatrième trimestre, nmol / L [% IC, – nmol / L], analyse de la variance P = Un ajustement supplémentaire pour le sexe, le nombre de CD et le statut du traitement antirétroviral n’a pas modifié les résultats ajustés OR, [% IC, -]; P = b Distribution log-normale; moyenne géométrique et% IC sont présentésc Mortalité en semaines

La carence en vitamine D est commune, et des variations saisonnières claires sont observées

La concentration moyenne de OHD de l’ensemble des cas et des témoins de la population étudiée était de nmol / L Figure Seule% avait des niveaux adéquats de OHD & gt; nmol / L Deux cent vingt% présentaient une carence en vitamine D ≤ nmol / L, et% présentaient un déficit sévère en vitamine D ≤ nmol / L. Les concentrations d’OHD variaient selon la saison, les plus hauts niveaux du premier trimestre de l’année, nmol / L [% IC, – nmol / L], correspondant à l’été de l’hémisphère sud et au plus grand nombre d’heures d’ensoleillement, et les plus faibles au troisième trimestre de l’année, nmol / L [% CI, – nmol / L], correspondant pour les mois d’hiver et le plus petit nombre d’heures d’ensoleillement La modélisation de régression de Cosinor a confirmé la présence d’une saisonnalité importante des niveaux de vitamine D P & lt; Les niveaux de OHD ne différaient pas selon le sexe et n’étaient pas associés à l’âge, au nombre de CD ni au statut de l’ART Figure Voir en grandDownload slidePlasma -hydroxyvitamine D Niveaux [OH] D par statut de méningite cryptococcique, tuberculose et saison A, Plasma OHD population étudiée et témoins combinés, avec lignes pointillées à nmol / L de carence en vitamine D, nmol / L de carence en vitamine D et nmol / L carence sévère en vitamine D B et C, taux plasmatiques de OHD selon le statut de cas de méningite cryptococcique B et tuberculose statut C, avec des lignes à la moyenne géométrique et des barres d’erreur indiquant les intervalles de confiance en% Les taux de OHD étaient significativement plus bas chez les individus atteints de tuberculose que chez ceux sans tuberculose * nmol / L vs nmol / L; P = D, Nombre moyen d’heures d’ensoleillement par mois au Cap source: National Oceanic and Atmospheric Administration, disponible sur: wwwnoaagov E, Niveaux de OHD par mois moyennés sur la période d’étude de l’année avec ligne de régression cosinor F, Taux mensuels de notification cryptococcique moyenne sur la période – avec la ligne de régression best-fit Abréviations: CM, méningite cryptococcique; TB, tuberculoseFigure View largeTélécharger DiapositivePlasma -hydroxyvitamine D [OH] D niveaux par statut de méningite cryptococcique, statut tuberculeux, et saison A, Plasma OHD niveaux de l’ensemble de la population étudiée cas et contrôles combinés, avec des lignes pointillées à nmol / L vitamine D insuffisance, déficience en nmol / L de vitamine D, et nmol / L carence sévère en vitamine D B et C, niveaux de OHD plasmatique en fonction de la méningite cryptococcique, statut B et statut tuberculeux C, avec des lignes à la moyenne géométrique et des barres d’erreur indiquant les intervalles de confiance en% étaient significativement plus faibles chez les individus atteints de tuberculose que chez ceux qui ne présentaient pas de tuberculose * nmol / L vs nmol / L; P = D, Nombre moyen d’heures d’ensoleillement par mois au Cap source: National Oceanic and Atmospheric Administration, disponible sur: wwwnoaagov E, Niveaux de OHD par mois moyennés sur la période d’étude de l’année avec ligne de régression cosinor F, Taux mensuels de notification cryptococcique moyenne sur la période – avec la ligne de régression best-fit Abréviations: CM, méningite cryptococcique; TB, tuberculose

Aucune tendance saisonnière ne se dégage des taux de notification de la méningite à Cryptococcus dans la région du Western Cape

Afin d’examiner les associations entre le statut en vitamine D et le risque de CM en développement, les taux de notification CM de la région du Cap occidental ont été analysés pour les tendances saisonnières. Malgré la variation saisonnière des taux de OHD observée chez cette population de patients, la modélisation de régression cosinor n’a pas démontrer toute tendance saisonnière dans les taux de notification CM P & gt; , avec une moyenne de cas par mois au cours de la période et très peu de variation mensuelle

La carence en vitamine D n’est pas associée à la méningite cryptococcique, mais est associée à la tuberculose active

Les niveaux de niveaux de OHD ne différaient pas entre les cas de CM et les patients témoins signifient, nmol / L vs nmol / L; P =; Tableau carence en vitamine D n’était pas associée à CM OR, [% CI, -]; P =, et ceci est resté le cas dans un modèle de régression logistique multivariable ajusté pour la saison corrigée OR [aOR], [% CI, -]; P = Une analyse de sensibilité restreinte aux patients naïfs de TAR a donné les mêmes résultats aOR, [% CI, -]; P =, tout comme l’analyse équivalente sur la carence sévère en vitamine D aOR, [% CI, -]; P = Inversement, les taux de OHD étaient plus bas chez les patients atteints de tuberculose active par rapport à ceux sans nmol / L vs nmol / L; P =, et cette différence est restée significative après ajustement pour le statut CM et le nombre de CD. P = Dans les deux cas de MC et de contrôle, la carence en vitamine D était associée à une augmentation de la probabilité de tuberculose active. [% IC, -] pour l’insuffisance en vitamine D; OU, [% IC, -] pour une carence en vitamine D; et OR, [% CI, -] pour une carence sévère en vitamine D, tous comparés à une référence de statut normal en vitamine D; P pour la tendance =

Le statut en vitamine D n’est pas associé à la gravité de la maladie, à la réponse immunitaire de l’hôte ou à la clairance microbiologique chez les patients atteints de méningite cryptococcique associée au VIH

pg / ml vs log pg / ml; P = La modélisation de régression a confirmé l’absence d’associations significatives entre les niveaux de OHD et la charge fongique, les lymphocytes CSF, les niveaux de CSF TNF-α, les taux d’ILF et les niveaux d’IFN-γ du CSF Tableau Preuve que dans le contexte d’infection tuberculeuse les macrophages par IFN-γ sont dépendants de la vitamine D , nous avons examiné le rapport entre IFN-γ et les marqueurs d’activation des macrophages sCD et néoptérine Les rapports IFN-γ: sCD vs; P = et IFN-γ: rapport néoptérine vs; P = étaient similaires chez les patients avec et sans carence en vitamine D, ne fournissant aucune preuve d’activation macrophagique différentielle chez les patients CM selon le statut de la vitamine D Tableau Associations entre état de vitamine D et charge fongique, réponses immunitaires, et le taux de clairance de l’infection chez les patients Méningite cryptococcique variable vitamine D & gt; nmol / L Vitamine D ≤ nmol / L P Valeur β Coefficienta P Valeur Fardeau fongique basal, log UFC / mL – – – sur lymphocytes du LCR, × / Lb – – – – sur le TNF-α du LCR, log pg / mL – – – – à CSF IFN-γ, log pg / mL – – – – à CSF IL-, log pg / mL – – – – à CSF sCD, log pg / mL – – – à néoptérine CSF, log pg / mL – – – – à CSF IFN-γ: sCD ratio – – – – à CSF IFN-γ: rapport néoptérine – – – – à l’activité fongicide précoce, log CFU / mL / d – – à – – – à – – – à la vitamine D variable & gt ; nmol / L Vitamine D ≤ nmol / L P Valeur β Coefficienta P Valeur Fardeau fongique basal, log UFC / mL – – – sur lymphocytes du LCR, × / Lb – – – – sur le TNF-α du LCR, log pg / mL – – – – à CSF IFN-γ, log pg / mL – – – – à CSF IL-, log pg / mL – – – – à CSF sCD, log pg / mL – – – à néoptérine CSF, log pg / mL – – – – au rapport CSF IFN-γ: sCD – – – – au CSF IFN-γ: rapport néoptérine – – – – à l’activité fongicide précoce, log CFU / mL / d – – à – – – à – – – Les données sont présentées en tant que moyennes et intervalles de confiance en% pour les groupes déficients en vitamine D et en vitamine D non-averties. Abréviations: CFU, unités formant des colonies; LCR, liquide céphalo-rachidien; IFN, interféron; IL, interleukine; sCD, CD soluble; TNF, facteur de nécrose tumorale; vitamine D, -hydroxyvitamine Da Les coefficients β proviennent d’analyses de régression linéaire où les paramètres cliniques et immunologiques ont été considérés individuellement comme des variables dépendantes, et les niveaux de -hydroxyvitamine D transformés ont été considérés comme la variable explicative. variable dépendante pour chaque unité d’augmentation log nmol / L dans -hydroxyvitamine D concentrationb fortement positivement asymétrique; Les valeurs médianes avec des intervalles interquartiles sont montrées. Fardeau fongique, liquide céphalo-rachidien Réponses immunitaires de la LCR et taux d’élimination de l’infection chez les patients atteints de méningite cryptococcique avec ou sans carence en vitamine D Coefficient fongique CSF, taux de clairance de l’infection. La numération lymphocytaire, la concentration de TNF-α et la concentration d’IFN-γ dans le LCR sont montrées selon que les patients présentaient un déficit en vitamine D -hydroxyvitamine D ≤ nmol / L. Les lignes indiquent la moyenne chez les patients carencés en vitamine D et ceux sans vitamine D carence Aucune différence significative n’était présente entre les groupes déficients en vitamine D et -sufficaces dans l’une quelconque des variables indiquées. Abréviations: CFU, unités formant des colonies; LCR, liquide céphalo-rachidien; EPT, activité fongicide précoce; IFN, interféron; QCC, culture quantitative de cryptocoques; Facteur de nécrose des tumeurs Figure 4: Facteur immuno-enzymatique, taux de clairance de l’infection chez les patients atteints de méningite cryptococcique avec ou sans carence en vitamine D La concentration de TNF-α dans le liquide céphalorachidien et la concentration d’IFN-γ dans le liquide céphalo-rachidien sont indiquées en fonction de la déficience en vitamine D des patients. des différences significatives étaient présentes entre les groupes déficients en vitamine D et -sufficaces dans l’une quelconque des variables indiquées Abréviations: UFC, unités formant des colonies; LCR, liquide céphalo-rachidien; EPT, activité fongicide précoce; IFN, interféron; QCC, culture quantitative de cryptocoques; TNF, facteur de nécrose tumoraleConformément à l’absence de tout effet observé de l’état de la vitamine D sur la réponse immunitaire à la cryptococcose, les taux d’élimination de Cryptococcus du LCR n’étaient pas associés aux taux de OHD β coefficient – [% CI, -]; P = Le taux moyen de clairance était – chez ceux avec un déficit en vitamine D vs – chez ceux sans P = Mortalité à semaines était% n = chez les patients présentant une carence en vitamine D vs% n = chez ceux sans P = Après ajustement pour le nombre de CD et les autres prédicteurs clés de la mortalité, la charge fongique de référence et l’état mental anormal , le risque de décès était% CI, -; P = chez les patients carencés en vitamine D par rapport aux patients non carencés en vitamine D

DISCUSSION

Comme dans les études antérieures , les niveaux moyens de OHD dans la population étudiée étaient faibles. Néanmoins, une variation dans une gamme de niveaux relativement faibles a été associée à la réponse immunitaire du LCR. différences importantes de sensibilité à la tuberculose dans cette étude et dans d’autres , arguant que le manque d’association avec la cryptococcose était dû au faible taux de vitamine D dans la population. Peu d’études antérieures ont examiné la vitamine D dans le contexte d’autres infections fongiques, et les résultats rapportés ne montrent pas une association cohérente avec le statut de la vitamine D, qui peut être liée aux mécanismes de défense de l’hôte impliqués Nos résultats suggèrent que le contrôle immunitaire et la clairance de Cryptococcus ne passent pas par des voies effets de la vitamine D sur l’immunité innée et adaptative [-,], plus des rapports démontrant des réponses immunitaires altérées et sensibilité au VIH et aux infections opportunistes associées au VIH telles que la tuberculose, les infections des voies respiratoires et la candidose [,,, -], l’absence de toute association observée avec CM est peut-être surprenant La majeure partie des données concernant le rôle de la vitamine D dans Des preuves convaincantes montrent que la carence en vitamine D est un facteur de risque pour le développement de la tuberculose [,,], et les données d’essais contrôlés suggèrent que le remplacement de la vitamine D peut améliorer les résultats chez les patients atteints de tuberculose Macrophages des patients infectés par le VIH carencés en vitamine D présentent une altération de la signalisation intracellulaire et de l’expression TNF-α en réponse au TLR / signalisation par MTB , et ces réponses sont restaurées par une supplémentation en vitamine D in vitro Activation des macrophages infectés par MTB par les lymphocytes T L’IFN-γ dérivé dépend de la vitamine D et peut être restauré dans les macrophages chez les patients carencés en vitamine D par la vitamine D su En particulier, pour la restriction de la croissance du MTB dans les macrophages, la vitamine D favorise la fusion et la maturation des phagolysosomes, la production d’espèces réactives de l’oxygène et de l’azote, la production de cathélicidines antimicrobiennes et l’induction de l’autophagie. Ces mécanismes surmontent les mécanismes d’évasion immunitaire utilisés par le MTB pour bloquer la maturation des phagosomes et inhiber la fusion phagosome-lysosome Contrairement au MTB, Cryptococcus n’a pas besoin d’empêcher la maturation des phagosomes ou la fusion phagosome-lysosome pour la survie intracellulaire. prospérer dans le phagolysosome acide, protégé par une capsule polysaccharidique épaisse et des facteurs de virulence tels que la capacité de produire de la mélanine en utilisant la laccase, qui protège contre l’éclatement oxydatif Il est donc probable que la promotion de la fusion et de la maturation des phagolysosomes peu d’effet sur l’immunité anticryptococcique De même, la promotion de la production de cathélicidine et de l’autophagie dont l’activité avérée dans la réponse innée à l’infection cryptococcique , est peu susceptible d’avoir une activité anticryptococcique significative L’activation des macrophages infectés par Cryptococcus par l’IFN-γ dérivé des cellules T est susceptible d’être critique pour un contrôle efficace de l’infection cryptococcique [ -] Les niveaux d’IFN-γ dans le liquide céphalorachidien sont fortement associés à la charge fongique et le taux de clairance fongique chez les patients atteints de MC associée au VIH , et l’IFN-γ exogène augmente significativement le taux de clairance des cryptocoques le CSF Bien que nous puissions déduire indirectement de nos résultats, nous n’avons trouvé aucune preuve suggérant que l’activation des macrophages induite par l’IFN-γ dépendait de la vitamine D, contrairement à l’activation induite par IFN-γ des macrophages infectés par le MTB. les marqueurs d’activation des macrophages sCD et néoptérine, et les ratios IFN-γ: sCD et IFN-γ: néoptérine ne différaient pas selon le statut de la vitamine D. Il existe des données limitées suggérant que la protection les effets de la vitamine D sur la réponse de l’hôte au MTB sont dus aux propriétés anti-inflammatoires, à l’inhibition des réponses immunitaires de type Th , à une résolution plus rapide de l’inflammation et à la limitation des lésions tissulaires associées à l’infection active MTB [, Contrairement à la tuberculose, les lésions tissulaires résultant d’une inflammation excessive ne sont pas une caractéristique prédominante du CM associé au VIH . Au contraire, un manque de réponses inflammatoires de type Th et des charges élevées d’organisme sont associés à de mauvais résultats. , résumé], nous n’avons trouvé aucune preuve que la carence en vitamine D prédispose au développement de CM, ou conduit à des réponses immunitaires altérées ou à une clairance microbiologique du VIH les patients infectés par CM Ces données suggèrent que, contrairement à la tuberculose, les voies dépendant de la vitamine D ne sont pas d’une importance clé dans le système immunitaire de l’hôte. réponse à l’infection cryptococcique

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient G Ntombomzi Williams et Nomqondiso Sidibana pour leur aide dans le recrutement de patients et pour la prestation de soins cliniques aux patients du Cap. Nous reconnaissons le soutien du personnel clinique et administratif du ministère provincial de la Santé du Cap occidental, et le Réseau de surveillance GERMS-SA pour la notification des cas de maladie cryptococcique au soutien financier du NICDF Ce travail a été soutenu par la bourse de formation Wellcome Trust à JNJ, WT et GM, WT et la British Infection Society à des conflits d’intérêts BPG a reçu des subventions de Pfizer Afrique du Sud et les frais personnels de Pfizer Afrique du Sud, MSD Afrique du Sud et Fujifilm Pharmaceuticals JRP a reçu des subventions de recherche et des conseils / conseils de Merck, Pfizer, Astellas, FG, Viamet et Scynexis Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation de conflits potentiels ts d’intérêt Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués