Différences Relatives à La Dose De L’efficacité De La Vaccination Du Papillomavirus Humain Contre Les Verrues Génitales: Une Étude Nationwide De Jeunes Filles

Contexte Réduire le nombre de doses dans le régime de vaccination contre le VPH du papillomavirus humain pourrait augmenter les taux de couverture Dans cette étude de cohorte, nous avons évalué le risque de verrues génitales en fonction du calendrier et du nombre de doses de vaccins quadrivalents contre le VPH. a identifié toutes les filles danoises nées pendant -, pour lesquelles des informations sur les vaccinations HPV ont été récupérées. La cohorte a été suivie pour l’occurrence GW pendant – Rapports taux d’incidence Les IRR ont été calculés par régression de Poisson pour déterminer les différences de taux GW en fonction du nombre de doses vaccinales. la cohorte, avait été vaccinée Parmi ceux-ci,% avaient été vaccinés deux fois et% fois Le risque d’AVG diminuait significativement avec chaque dose supplémentaire de vaccin Pour les filles qui recevaient des doses, l’allongement de l’intervalle entre les doses réduit l’incidence des VG. intervalle de mois, l’incidence des TM a été réduite de%% intervalle de confiance [IC],% -%,% % IC,% -%, et%% CI,% -%, avec un intervalle de, et mois, respectivement Le rapport IRR des doses vs était proche de, avec un intervalle d’environ mois entre les premières dosesConclusions Avec le calendrier vaccinal original , l’achèvement des doses semble être nécessaire pour obtenir une protection complète contre les agents pathogènes. Un régime posologique peut être aussi efficace si l’intervalle entre les doses est prolongé à environ mois, bien que l’efficacité à long terme de ce régime soit inconnue.

verrues génitales, condylomes acuminés, virus du papillome humain, vaccination, relation dose-réponse Depuis, les vaccins contre le papillomavirus humain HPV ont été autorisés dans & gt; pays Les deux vaccins ciblent les types de VPH et représentent environ% de tous les cas de cancer du col de l’utérus. Le vaccin quadrivalent cible également les types de VPH et est associé au% des verrues génitales . lésions cervicales de haut grade causées par le type HPV ou Pour qu’un vaccin prévienne la maladie dans une population, cependant, l’efficacité n’est pas suffisante; La couverture et l’achèvement des programmes de vaccination sont d’autres facteurs importants Au Danemark, le vaccin quadrivalent contre le VPH a été introduit dans le programme de vaccination des enfants en janvier pour les filles, avec un programme de rattrapage pour les filles nées en octobre. En août, un autre programme de rattrapage ciblait les filles et les femmes nées en – Le vaccin est administré gratuitement par les médecins généralistes aux cohortes de naissance couvertes par les programmes, et on a trouvé à la fois une couverture élevée et des taux d’achèvement élevés. Le régime homologué de vaccination contre le VPH quadrivalent consiste en des doses administrées au bout de plusieurs mois. Selon l’avis de l’Agence européenne des médicaments et de l’Organisation mondiale de la Santé, le groupe consultatif stratégique d’experts de l’OMS a recommandé que les doses soient aussi efficaces que . -dose horaire pour les filles âgées de – ans Vaccination avec & lt; De nombreuses études antérieures sur les effets liés à la dose ont été basées sur l’évaluation de l’immunogénicité. Comme le seuil d’anticorps auquel les maladies liées au VPH sont prévenues n’a pas été identifié, des études avec Les effets cliniques sont importants Étant donné que les TS ont une latence plus courte que les lésions précancéreuses et le cancer, l’effet de l’immunisation est d’abord décelable à partir de la GW. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’impact du vaccin. des GW, en se concentrant sur les effets et les doses

Méthodes

Sources de données et couplage des données entre les registres nationaux

Les détails de la collecte de données ont été décrits précédemment En bref, au Danemark, chaque citoyen se voit attribuer un numéro d’identification personnel unique comprenant des informations sur le sexe et la date de naissance, ce qui permet un lien précis entre les registres. identifié toutes les femmes nées du système d’enregistrement civil Cette cohorte était liée au registre national des services d’assurance maladie pour identifier les filles qui avaient été vaccinées dans les codes du service de vaccination ou de rattrapage des enfants, et pour, et les doses, respectivement ; et, pour le deuxième rattrapage, et les filles et les femmes qui avaient autofinancé le vaccin ont été identifiées par le lien avec le code de prescription anatomique thérapeutique chimique (ATC) JBM. Le nombre de doses et les dates de vaccination ont été recueillis pour tous. Nous avons choisi d’inclure uniquement les cohortes de naissance avec une couverture de>% avec au moins une dose de vaccin, ce qui était le cas pour les cohortes de naissance. Les filles vaccinées et non vaccinées dans ces cohortes étaient liées au registre national des patients et au registre des ordonnances et suivies pour la présence d’EP. Les filles étaient considérées comme ayant eu des EP si elles avaient été diagnostiquées dans un hôpital privé ou public Classification internationale des maladies, dixième révision, code A dans le registre national des patients et / ou ils ont échangé une ordonnance pour podophyllotoxine code ATC DBB dans le registre de prescription Les filles ont été suivies jusqu’à un premier épisode d’EP, de date d’émigration, de décès ou de décembre, selon la première éventualité. Les personnes ayant reçu un diagnostic d’EP ou une prescription de podophyllotoxine avant l’homologation du vaccin en octobre ont été exclues. niveau et revenu disponible au début du suivi par couplage avec les données de Statistics Denmark

Méthodes statistiques

Pour examiner les effets de différentes doses de vaccin, nous avons inclus le nombre de doses comme variable covariable avec les états suivants: non vaccinés, vaccinés avec la première, deuxième et troisième dose, et GW absorbant l’état a été catégorisé en catégories d’âge: ≤ , -, -, -, et – années Chaque participant a contribué temps-personne à chacune des combinaisons de nombre de doses et d’état d’absorption du groupe d’âge non inclus, correspondant au temps passé dans chaque combinaison Pour permettre à chaque dose de prendre effet , nous avons inclus une période tampon de jours pour toutes les doses de vaccins, c’est-à-dire, déplaçant les dates des premier, deuxième et troisième jours de dose dans le tempsNous avons calculé l’incidence des PG par personne-année PY dans chaque état dans un modèle constant par morceaux; par exemple, on a supposé que le taux de non-vaccinés était constant dans la fourchette d’âge – années Les estimations ont été faites dans un modèle de Poisson et les tests de ratio de vraisemblance ont été utilisés pour tester les taux d’incidence. Nous avons d’abord considéré l’état correspondant aux doses, incluant Δt dans une spline cubique restreinte, et ajusté pour l’âge et le temps calendaire atteints. a montré un effet significatif de Δt sur le taux d’incidence P & lt; Les IRR ajustés ont été calculés avec des mois comme référence. La même analyse a été effectuée pour l’état correspondant aux doses, mais ayant montré un effet insignifiant de Δt sur le taux d’incidence P = Nous avons également considéré les états correspondant aux deuxième et troisième doses dans un modèle combiné Nous avons calculé les TRI ajustés pour l’âge et le temps calendaire pour les doses, avec le taux d’incidence pour les doses dépendant de Δt, au moyen d’une spline cubique restreinte. Cela a également été fait séparément pour les âges & lt; et ≥ années à la vaccination, en supposant que l’effet de la vaccination tôt et tard dans la vie pourrait différer Nous avons répété toutes les analyses après avoir exclu les filles avec des codes de service qui n’étaient pas consécutifs, mais cela n’avait pratiquement aucun effet. utilisé la version R pour toutes les analyses et supposé un niveau de signification de% Les données pour le modèle multi-états ont été traitées avec le framework Lexis dans le paquet Epi dans R

RÉSULTATS

Identification de la cohorte et du statut vaccinal

Après avoir exclu les filles vaccinées avec le vaccin bivalent, nous avons identifié les filles nées pendant – dont% avaient reçu le vaccin quadrivalent entre l’homologation du vaccin d’octobre et de décembre Nous avons exclu les filles qui avaient un GW avant l’homologation du vaccin. les filles vaccinées ont été enregistrées comme non vaccinées parce qu’elles avaient eu des AVG avant que le suivi vaccinal ne se termine au premier diagnostic d’EP, laissant les filles vaccinées et non vaccinées dans la cohorte. Le tableau liste le nombre de doses reçues par chaque cohorte de filles vaccinées. Programme de vaccination et cohortes du premier programme de rattrapage -,>% achevé le schéma de vaccination Tableau Comme le deuxième programme de rattrapage a été entrepris seulement quelques mois avant la fin du suivi, l’achèvement des doses était nettement inférieur% pour la naissance cohortes – L’intervalle entre la première et la deuxième dose était de mois pour% des filles, jusqu’à mois pour% de filles , et jusqu’à mois pour% de filles

Tableau Nombre de filles vaccinées contre le virus du papillome humain, octobre – décembre, par cohorte de naissance et nombre de doses Cohorte de naissance uniquement Doses seulement Doses Non% du% total de vaccinés Non% du total% de vaccinés Non% du total% de vaccinés – – – – – – – Cohorte de naissance Seulement dose Doses Doses Non% de% total de Vaccinés Non% de Total% de Vaccinés Non% de Total% de Vaccinés – – – – – – – Agrandir

Risque lié à la dose de verrues génitales

GWs ont été diagnostiqués chez les filles non vaccinées PY pour les filles, chez les filles après la première dose PY chez les filles, chez les filles après la deuxième dose PY chez les filles et chez les filles après toutes les doses PY chez les filles état pour tous les âges combinés Nous avons constaté que les VG se produisaient significativement moins fréquemment avec chaque dose additionnelle IRRv, [% intervalle de confiance {CI}, -], P & lt; ; IRRvs, [% CI, -], P & lt; ; IRRvs, [% CI, -], P & lt; Les résultats pour les doses par rapport à tous les groupes d’âge sont présentés dans le tableau Ajustement pour l’âge à la vaccination, le niveau d’éducation et le revenu maternel, et le calendrier calendaire a changé les estimations dans une certaine mesure, mais le taux d’incidence changement dans IRR a été principalement causée par l’effet de l’heure du calendrier

Tableau Taux d’incidence des verrues génitales après la vaccination avec des doses de vaccin quadrivalent contre le papillomavirus humain contre les doses, octobre – décembre Âge atteint, y Incidencea IRR% CI P Valeur IRRb% CI P Valeur Doses Doses Total – & lt; – & lt; ≤ – & lt; – & lt; – – & lt; – & lt; – – & lt; – & lt; – – & lt; – & lt; – – – – – – Âge atteint, y Incidencea IRR% CI P Valeur IRRb% CI P Valeur Doses Doses Total – & lt; – & lt; ≤ – & lt; – & lt; – – & lt; – & lt; – – & lt; – & lt; – – & lt; – & lt; – La vaccination et l’âge étaient inclus dans les expositions variant dans le temps. Les mêmes femmes pouvaient contribuer au temps de présence ou aux deux doses de vaccination doses et doses et / ou groupes d’âge en fonction du temps passé dans chacun de ces états. donc l’âge atteint dans chaque état de vaccination Les taux d’incidence ont été estimés dans un modèle constant par morceaux; le taux de vaccinés avec, par exemple, des doses aux verrues génitales était supposé constant sur la tranche d’âge des années. Les estimations sont basées sur la régression de Poisson avec le temps-personne comme offset. , Intervalle de confiance; IRR, taux d’incidence ratioa Par personne-ansb Ajusté pour l’âge à la vaccination, le niveau d’éducation maternelle, le revenu disponible et le calendrier

Figure Vue largeToile de téléchargementIncidence des verrues génitales GWs dans la population étudiée en fonction de l’état de vaccination Les taux d’incidence bruts et les intervalles de confiance [IC] des GW ont été calculés par personne-année dans chaque état sur la base d’un modèle de Poisson. View largeTélécharger la lameIncidence des verrues génitales GWs dans la population étudiée en fonction de l’état de vaccination Les taux d’incidence bruts et les intervalles de confiance des IC ont été calculés par année-personne dans chaque état sur la base d’un modèle de Poisson

Conséquences de la modification de l’intervalle entre les première et deuxième doses

Nous avons ensuite considéré l’importance du temps entre la première et la deuxième dose. Après les doses, l’incidence des PG diminuait avec le temps entre les doses. Figure Avec un intervalle de mois comme référence, l’incidence des PG était statistiquement significativement réduite de% IC -%,%% CI,% -%,%% CI,% -% et%% CI,% -% avec un intervalle de dosage de,, et mois, respectivement

Figure View largeDownload slideInfluence de l’intervalle entre la première et la deuxième dose de vaccins contre le virus du papillome humain Rapports IRR des verrues génitales Les GW sont calculés comme le rapport entre le taux d’incidence après des doses avec un intervalle croissant entre les première et deuxième doses. Les estimations étaient basées sur la régression de Poisson, ajustée en fonction de l’âge et du temps calendaire, et les mois entre la première et la deuxième dose ont servi de référence Les lignes pointillées et les nombres entre parenthèses indiquent les limites de confiance en% la ligne horizontale correspondant à IRR = indique des taux d’incidence similaires de GWs après des doses avec un intervalle variable et des doses avec un intervalle de moisFigure View largeDownload slideInfluence de l’intervalle entre la première et la deuxième dose avec des vaccins contre le virus du papillomavirus. calculé comme le rapport entre l’inci après les doses avec un intervalle croissant entre les première et deuxième doses et le taux d’incidence après les doses avec des mois entre la première et la deuxième dose. Les estimations étaient basées sur la régression de Poisson ajustée pour l’âge et le calendrier. la deuxième dose a été utilisée comme référence Les lignes pointillées et les nombres entre parenthèses indiquent les limites de confiance en%, et la ligne horizontale correspondant à IRR = indique des taux d’incidence similaires de GW après des doses à intervalle variable et des doses avec un intervalle de mois. GWs après un schéma posologique avec celui après des doses avec un intervalle croissant entre la première et la seconde dose Pendant un court intervalle entre les premières doses, les doses procurent une protection plus importante contre les GW que les doses IRRs, mais la différence et les doses diminuent. augmentation du temps entre les premières doses données non montrées Lorsque les données ont été analysées séparément pour les filles d’âge d & lt; et ≥ années à la vaccination, bien que le risque sous-jacent différait, nous avons observé le même schéma global dans les groupes. Figure Aucun effet statistiquement significativement différent des doses a été trouvé avec un intervalle d’environ mois entre les première et deuxième doses, et le TRI était proche à un intervalle d’environ mois

Figure View largeTélécharger slideInfluence de l’intervalle entre la première et la deuxième dose de vaccin contre l’incidence des verrues génitales. GWs: doses comparées aux doses Rapports taux d’incidence Les IRR des GW ont été calculés comme les rapports entre le taux d’incidence après des doses avec un intervalle croissant entre Les estimations étaient basées sur la régression de Poisson ajustée pour l’âge et le temps calendaire, et l’état des doses a été utilisé comme référence Les lignes pointillées et les nombres entre parenthèses indiquent les limites de confiance en%, et la ligne horizontale correspondant à Influence de l’intervalle entre la première et la deuxième dose de vaccin contre le papillomavirus humain sur l’incidence des verrues génitales. GW: doses comparées aux doses. Rapports taux d’incidence. Les IRR des GW ont été calculés en tant que rapports entre les taux d’incidence après des doses avec une augmentation de Les estimations étaient basées sur la régression de Poisson ajustée pour l’âge et le temps calendaire, et l’état des doses a été utilisé comme référence. Les lignes pointillées et les chiffres entre parenthèses indiquent les limites de confiance en%, et les valeurs horizontales ligne correspondant à IRR = indique des taux d’incidence similaires de GW après et doses

DISCUSSION

Dans ces études et dans la présente étude, les filles qui ont reçu des doses pourraient ne pas être comparables à celles qui ont complété le schéma posologique standard en termes de comportement sexuel à haut risque et d’infection potentielle au VPH. biais d’auto-sélection; Cependant, dans le modèle multistat utilisé dans cette étude et dans l’étude suédoise, les filles qui ont reçu des doses ont contribué au temps personnel au groupe qui a reçu des doses, réduisant le risque ou l’ampleur du biais d’auto-sélection. dans notre analyse des doses vs en calculant les taux d’incidence de GWs chez les filles âgées de & lt; années à la vaccination, qui ont eu des taux de vaccination et d’achèvement très élevés Nous avons constaté la même tendance pour les filles à la fois & lt; et ≥ années à la première vaccination: les IRR ont diminué presque également avec l’intervalle entre les doses Figure Dans un essai du vaccin bivalent au Costa Rica, Kreimer et al ont trouvé que les doses administrées à des mois et n = étaient aussi efficaces pour prévenir les incidents. , persistance du type de VPH / infection en tant que schéma posologique standard n = chez les femmes âgées de plusieurs années Les résultats de cette étude et d’autres études du vaccin bivalent [,,] peuvent être comparés à ceux du vaccin quadrivalent, mais en interprétant les résultats , il est important de se rappeler les différences de valence, dose, système de production, adjuvant et tests de laboratoire utilisés pour mesurer les niveaux d’anticorps avec les vaccins. En août, le Danemark a modifié le calendrier de vaccination dans le programme national de vaccination pour les filles d’âge doses Bien que cette étude et d’autres études indiquent que les doses de vaccin contre le VPH sont aussi efficaces que les doses, il n’y a pas suffisamment de données pour tirer des conclusions sur la durabilité de la protection après Si les futurs essais randomisés montrent une efficacité et des doses égales à long terme, certains groupes de population, par exemple les personnes immunodéprimées, doivent être suivis pour identifier toute différence de réponse ou de protection des anticorps. la protection croisée contre le type HPV semble être plus faible après les doses dans une étude récente sur les réponses anticorps Une force de cette étude est sa taille considérable, avec des filles vaccinées, que nous avons réussi à identifier presque toutes les filles vaccinées dans le pays En outre, nous n’avions pratiquement aucune perte de suivi en raison de l’exactitude et de l’exhaustivité des registres nationaux, et nous avons pu nous adapter au statut socioéconomique. Comme décrit précédemment, l’étude était limitée par la non-randomisation, ce qui a pu entraîner des différences. comportement à risque lié aux VG entre les groupes, ce qui pourrait biaiser la comparaison entre le nombre de doses reçues. la limitation a été partiellement ajustée par l’utilisation du modèle multistate Bien que la plupart des cas de GW dus à une infection prévalente aient été exclus en commençant les jours d’enregistrement GW après la première dose du vaccin, certains cas prévalents peuvent avoir été inclus, comme le délai entre infection par VPH Ce problème affecterait principalement les estimations du risque après la première et potentiellement la deuxième vaccination, entraînant une sous-estimation des effets et des doses, et s’appliquerait principalement aux femmes plus âgées, dont certaines pourraient avoir été vaccinées parce que des comportements à risque perçus Une prolongation de la période tampon à des mois a diminué l’incidence des VG après la deuxième dose, mais les tendances de la figure n’ont pas changé Une autre limite potentielle de notre étude est le fait que la plupart des filles ont reçu les premières doses. , les résultats d’un intervalle de deux mois entre les doses sont basés sur un nombre limité et doivent être interprétés avec prudence. Les vaccins achetés à l’extérieur du pays ou directement par le médecin n’étaient pas homologués (% des vaccinations autofinancées) et les agents pathogènes diagnostiqués en dehors des hôpitaux avec un traitement autre que la podophyllotoxine. mais la podophyllotoxine est le traitement de première intention contre les agents pathogènes au Danemark. Nous pensons donc que la grande majorité des filles atteintes de GW sont incluses. Enfin, bien que nos résultats sur les GW puissent prédire un résultat similaire pour les types de VPH En conclusion, cette étude nationale indique que, avec l’intervalle actuel entre les doses, l’achèvement d’un schéma posologique offre une meilleure protection contre les VBG qu’une dose. Deux doses semblent être aussi efficaces que, si l’intervalle de dosage est prolongé à environ mois Cela a été indiqué par immunologica l étudie et est soutenu par cette étude avec un résultat clinique Nous devons attendre les résultats des essais cliniques randomisés avec les paramètres de la maladie pour établir l’importance à long terme de l’omission de la troisième dose de vaccin

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par la Fondation Aragon; la Fondation Aase et Ejnar Danielsens; et le projet Mermaid IIDisclaimer Les commanditaires de l’étude n’ont joué aucun rôle dans la conception de l’étude; la collecte, l’analyse ou l’interprétation des données; l’écriture du manuscrit; ou la décision de soumettre le manuscrit pour publication. Conflits d’intérêts potentiels SKK a reçu des conseils scientifiques et des subventions de recherche sans restriction de son institution de Sanofi Pasteur MSD et Merck Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation Conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués