Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire des lymphomes dans le Centre de recherche sur le sida Réseau de la cohorte des systèmes cliniques intégrés

Antécédents L’incidence du lymphome est augmentée chez les personnes infectées par le VIH peu après la thérapie antirétrovirale ART, peut-être en raison de la démasquage de la reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire IRIS n’a pas été décrit Méthodes Nous avons étudié les patients atteints de lymphome dans les centres de recherche sur le SIDA. IRIS a été défini comme un lymphome dans les mois suivant l’ART accompagné d’une réduction du nombre d’ARN du VIH / mL. Les différences de présentation et de survie ont été examinées entre les cas IRIS et non IRIS. Résultats des patients atteints de lymphome,% rencontrés Les lymphomes de Hodgkin,% de lymphome diffus à grandes cellules B,% de lymphomes de Burkitt,% de lymphomes primaires du système nerveux central et% d’autres lymphomes non hodgkiniens ont été diagnostiqués parmi les cas d’IRIS. cellules / μL gamme interquartile, -, et % avait supprimé l’ARN du VIH & lt; Les cas d’IRIS étaient similaires aux cas non IRIS en termes de distribution histologique et de caractéristiques cliniques, à l’exception de l’hépatite B et C% vs%, P = et de l’ARN du VIH au diagnostic de lymphome résultant de la définition du cas IRIS. années était similaire entre IRIS%; % intervalle de confiance [IC],% -% et non-IRIS%; % CI,% -%, bien qu’une augmentation de la mortalité précoce ait été suggérée chez les cas IRISConclusions Dans une grande cohorte de lymphomes associée au VIH,% des patients rencontraient un lymphome non démasqué appliqué uniformément. IRIS pourrait identifier les mécanismes immunologiques du contrôle du lymphome

VIH / SIDA, lymphome, lymphome hodgkinien, lymphome non hodgkinien, syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaireLes personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine VIH ont une incidence accrue de lymphome non hodgkinien LNH et de lymphome hodgkinien HL au cours des premiers mois suivant un traitement antirétroviral ART due à la reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire IRIS IRIS est bien décrit pour les infections opportunistes et Kaposi sarcome KS, et est classé comme “démasquant” quand il conduit à une nouvelle condition associée au VIH qui n’était pas évidente avant ART, ou “paradoxal” quand Les caractéristiques cliniques et la survie des lymphomes IRIS sont inconnues Nous avons identifié des patients dans une grande cohorte de lymphomes associés au VIH répondant à une définition de cas IRIS non démasquée appliquée uniformément, et comparé IRIS et lymphome. cas non-IRIS Nos données ne nous ont pas permis de distinguer les lymphomes paradoxaux IRIS des lymphomes réfractaires en raison du comportement tumoral agressif seul, et nous nous sommes donc concentrés sur le démasquage du lymphome IRIS

Méthodes

Les patients

La cohorte CNICS du Centre de recherche sur le SIDA du Réseau CFAR de systèmes cliniques intégrés inclut & gt; Adultes infectés par le VIH âgés de plus de ans et recevant des soins depuis janvier aux sites CFAR des États-Unis Nous avons examiné des personnes atteintes de LNH ou de LH diagnostiquées entre janvier et décembre.

Procédures

Le CNICS saisit des données cliniques complètes grâce aux dossiers de santé électroniques DSE et autres systèmes de données institutionnels sur chaque site Les données historiques sont collectées lors de l’entrée de la cohorte La qualité des données est évaluée avant transmission au CNICS Après l’intégration dans le référentiel CNICS procédure a été établie , et les diagnostics de cancer sont examinés pour recueillir des informations sur le type, l’histologie, le stade et le traitement Si & gt; Les patients sont inscrits au CNICS lorsqu’ils sont entrés dans les cliniques VIH, mais des données peuvent être disponibles auprès des DSE avant l’inscription. Pour accroître la généralisabilité, nous avons inclus les personnes diagnostiquées avec un lymphome avant et après l’entrée du Éviter d’exclure les patients nouvellement diagnostiqués avec le VIH, hors prise en charge, ou transférer des soins VIH au moment du diagnostic de lymphome Les données de mortalité proviennent de sources cliniques et de l’indice de décès de la sécurité sociale IRIS a été diagnostiqué dans les mois suivant le début du TAR. Suppression virologique, définie comme ≥ réduction logarithmique des copies de log de l’ARN du VIH / mL Cette modification a été modifiée à partir des définitions IRIS du KS et des définitions IRIS pour les tuberculoses et les cryptococcies tirées du réseau international pour l’IRIS associé au VIH [,,, ] En ce qui concerne l’ARN du VIH, la mesure pré-TAR était la valeur la plus proche de la date de début de l’ART dans les mois précédant les TAR. Le diagnostic de lymphome était la valeur la plus proche du diagnostic de lymphome, survenant après la date de début du TAR et jusqu’à plusieurs mois après le diagnostic de lymphome. Pour les cas non IRIS, le diagnostic du lymphome était la valeur la plus proche du diagnostic de lymphome. mois avant jusqu’à des mois après que l’ARN du VIH supprimé a été défini comme & lt; La numération des CD / lymphocytes était la plus proche du diagnostic de lymphome commençant le mois précédant les mois après que le nombre de CD de Nadir ait été le plus faible au moment de la numération des CD au moment du diagnostic de lymphome. La co-infection par hépatite B était définie comme résultat d’antigène de surface positif de l’hépatite B ou d’ADN, et co-infection de l’hépatite C comme tout résultat positif d’anticorps ou d’ARN de l’hépatite C, avant ou jusqu’à des mois après le diagnostic de lymphome

Analyses statistiques

Les différences entre IRIS et non-IRIS ont été évaluées en utilisant χ ou test exact de Fisher, -analyse de variance et test de Kruskal-Wallis. Pour évaluer les CD et l’ARN du VIH pendant les mois précédant et suivant le diagnostic de lymphome, les courbes sommatives ont été calculées Valeurs interquartiles à chaque point temporel mensuel pour tous les patients de chaque groupe Des courbes CD individuelles et ARN du VIH ont été générées en traçant toutes les mesures disponibles pour chaque patient pendant cette période et en imputant des valeurs entre l’hypothèse d’une trajectoire linéaire. Les dernières mesures disponibles ont été reportées à des mois après le diagnostic du lymphome. Les valeurs de CD et d’ARN du VIH pour chaque patient à chaque point temporel mensuel ont été attribuées en fonction de la période de référence. la valeur à laquelle les courbes individuelles ont intersecté chaque point de temps mensuelLes taux de mortalité ont été calculés s Nombre de décès par personne-années de suivi Le temps de suivi a été calculé à partir de la date du diagnostic de lymphome jusqu’à la censure administrative, le décès ou la perte de suivi La date du suivi était basée sur la dernière date de toute activité clinique Pour minimiser les biais de survie, les patients atteints de lymphome diagnostiqué avant la visite au VIH et les inscriptions au CNICS ont été traités comme des entrées tardives qui ont contribué au suivi seulement après que les courbes Kaplan-Meier aient été utilisées pour estimer la survie globale après un diagnostic de lymphome. Les risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour évaluer les différences de survie entre les IRIS et les analyses de sensibilité non IRISWe, variant la définition d’IRIS pour inclure les lymphomes dans les mois suivant un TAR accompagné d’une réduction ≥ de l’ARN VIH; lymphome dans les mois suivant un traitement antirétroviral accompagné d’une réduction ≥ de l’ARN du VIH; Nous avons réalisé des analyses de sensibilité réservées aux patients diagnostiqués avec un lymphome après l’inscription au CNICS. Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant la version SAS de la version A de A pour évaluer la signification statistique. Les patients ont été exclus des analyses. qui comprenait des variables pour lesquelles les données manquaient

RÉSULTATS

une reconstitution syndrome inflammatoire IRIS et traitement antirétroviral statut ART Les lignes pleines indiquent les valeurs médianes et les lignes pointillées intervalles interquartilesParmi tous les patients, les décès sont survenus durant les années-personnes de suivi, donnant un taux de mortalité par année-personne% intervalle de confiance [IC] , -; Tableau La survie à cinq ans était% pour tous les lymphomes,% pour HL,% pour BL,% pour DLBCL,% pour autre LNH, et% pour PCNSL Bien que statistiquement non significatif, la survie globale est apparue pire à IRIS qu’à mois pour IRIS cas% IRIS [% CI,% -%] vs% non-IRIS [% CI,% -%], et aussi année après le diagnostic du lymphome% IRIS [% CI,% -%] vs% non-IRIS [% -% ] Cependant, les années de survie globales après le diagnostic de lymphome étaient similaires% IRIS [% IC,% -%] vs% non-IRIS [% CI,% -%] Figure Quand le temps de suivi a été partitionné à -mois et -temps , une tendance à la hausse de la mortalité précoce suivie d ‘une réduction de la mortalité tardive a été suggérée pour les rapports de risque IRIS [HRs], [% CI, -] pour – mois; [% CI, -] pour les mois et les années; [% CI, -] pour l’année; et [% IC, -] pour – années Ce profil de survie à long terme similaire mais possiblement augmenté de mortalité précoce a également été observé lorsque les IRIS étaient comparés séparément avec les cas non IRIS sur ART au diagnostic de lymphome, et aussi avec les cas non IRIS Malgré les limites du petit nombre de cas d’IRIS dans les groupes histologiques, une augmentation précoce de la mortalité précoce pour IRIS a été fortement suggérée pour le LNH, en particulier BL et PCNSL Tableau de mortalité et de survie pour les adultes infectés par le VIH. Cohorte de systèmes avec lymphome entre et, stratifié par histologie et démasquage Reconstitution immunitaire Syndrome inflammatoire Statut de cas Statut de cas Personnes Décès Personnes-années Taux de mortalité par personne-années% CI -mo Survie%% CI -y Survie%% CI -y Survie%% CI Tous les lymphomes – – – – IRIS – – – – Non-IRIS – – – – HL – – – – IRIS – – – – Non-IRIS – – – – Tous LNH – – – – IRIS – – – – IRIS – – – – BL – – – – IRIS – – – – IRIS – – – – PCNSL – – – – – IRIS – – – – IRIS – – – – DLBCL – – – – IRIS – – – – Autres IRIS – – – – Autres LNH – – – – IRIS – – – – Non-IRIS – – – – Cas Statut Personnes Décès Personnes-années Taux de mortalité par personne-années% CI -mo Survie%% CI -y Survie%% IC -y Survie%% CI Tous les lymphomes – – – – IRIS – – – – Non-IRIS – – – – HL – – – – IRIS – – – – Non-IRIS – – – – Tous les LNH – – – – IRIS – – – – Non-IRIS – – – – BL – – – – IRIS – – – – Non-IRIS – – – – PCNSL – – – – IRIS – – – – Non-IRIS – – – – DLBCL – – – – IRIS – – – – Non-IRIS – – – – Autres LNH – – – – IRIS – – – – Non-IRIS – – – – Abréviations: BL, lymphome de Burkitt; CI, intervalle de confiance; DLBCL, lymphome diffus à grandes cellules B; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; HL, lymphome de Hodgkin; IRIS, syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire; LNH, lymphome non hodgkinien; PCNSL, lymphome primitif du système nerveux centralFigure View largeTélécharger slide Survie globale pour les adultes infectés par le VIH dans les centres de recherche sur le SIDA Réseau de systèmes cliniques intégrés CNICS avec lymphome entre et, stratifié en démasquant la reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire IRIS statut des patients Les patients inscrits au CNICS après un diagnostic de lymphome traités comme des entrées tardives Abréviation: VIH, virus de l’immunodéficience humaineFigure View largeTélécharger slide Survie globale pour les adultes infectés par le VIH dans les centres de recherche sur le sida Réseau de systèmes cliniques intégrés CNICS avec lymphome entre et, stratifié par démasquage immunisation reconstitution syndrome inflammatoire IRIS état des patients Patients inscrits au CNICS après le diagnostic de lymphome ont été traités comme des entrées tardives Abréviation: VIH, virus de l’immunodéficience humaine Les analyses de sensibilité variant la définition de cas IRIS ont été menées comme suit: lymphome dans les mois de TAR avec ≥ log HIV réduction de l’ARN n =; lymphome dans les mois suivant un traitement antirétroviral avec ≥ log de réduction de l’ARN du VIH n =; dans ces analyses, IRIS et non-IRIS étaient similaires dans l’ensemble, avec une démonstration cohérente d’hépatites B et C plus fréquentes et d’ARN du VIH plus faible au diagnostic de lymphome parmi les cas d’IRIS, et Des taux de survie globaux similaires entre les cas IRIS et non-IRIS des années après le diagnostic de lymphome ont également été observés dans différentes définitions de cas IRIS, avec une augmentation possible de la mortalité précoce pour IRIS. lymphome diagnostiqué après l’inscription au CNICS,% ont été classés comme IRIS et non IRIS, avec des résultats similaires

DISCUSSION

Cependant, cette tendance a été particulièrement observée pour le LNH. Notamment, les cas d’IRIS PCNSL ont eu des résultats bien plus mauvais que les cas non IRIS. la mortalité a été décrite pour d’autres formes d’IRIS impliquant le SNC, l’inflammation intracrânienne excessive entraînant une morbidité et une mortalité significatives [,, -] BLIRIS semblait également avoir une survie plus mauvaise que les non-IRIS, reflétant peut-être IRIS dans un sous-type de lymphome hautement prolifératif Les études IRIS peuvent élucider les mécanismes immunologiques du contrôle du lymphome Traiter le cancer humain en stimulant les lymphocytes T spécifiques à la tumeur est une stratégie thérapeutique prometteuse Les thérapies anticancéreuses activatrices immunitaires comprennent les inhibiteurs de la mort programmée PD- et cytotoxique T -L’antigène associé aux lymphocytes-CTLA-signalisation L’activation de la voie PD-se trouve agressive Les lymphomes à cellules B, ainsi que les malignités associées au virus et à l’immunodéficience Certains traitements anticancéreux à base immunitaire sont caractérisés par des toxicités immunologiques pouvant nécessiter des corticostéroïdes systémiques et des traitements immunomodulateurs similaires à ceux d’IRIS sévères, mais un taux important de rémissions durables [ -] IRIS associé au VIH est caractérisé par une augmentation rapide des cellules CD, des réponses de prolifération lymphocytaire, activation immunitaire et hypersensibilité retardée spécifique au pathogène Malgré de petits nombres, nous avons observé une mortalité précoce accrue suivie d’une mortalité tardive réduite dans les cas IRIS La similarité de cette observation avec les résultats des essais cliniques sur les traitements anticancéreux à base immunitaire suggère que des études plus approfondies sur le lymphome IRIS pourraient fournir des informations immunobiologiques pertinentes même pour les patients non infectés par le VIH. Notre recherche a plusieurs limites. les définitions de cas IRIS existantes ne sont pas standardisées Deuxièmement, un lymphome subclinique menant à un comportement de recherche de soins et une initiation au traitement antirétroviral avant un diagnostic de lymphome ne pouvaient être exclus. Troisièmement, les données ne permettaient pas de distinguer les réfractaires. lymphome paradoxal et IRIS, dans lequel le diagnostic ART après lymphome peut avoir conduit à une aggravation clinique. Lymphome paradoxal IRIS aurait été classé comme non IRIS, atténuant peut-être les différences entre les groupes Quatrièmement, les données sont observationnelles et non ajustées, et les associations peuvent être dues à des Etant donné le petit nombre de cas d’IRIS dans les groupes histologiques, nous n’avons pas ajusté les autres covariables, bien que les covariables mesurées étaient similaires entre IRIS et non-IRIS Cinquièmement, l’inscription au CNICS nécessite une participation au VIH et les patients ayant un diagnostic de lymphome. sont inclus, pour lesquels les données ont pu être i Nous avons cherché à maintenir la généralisation chez les patients ne recevant pas de soins VIH ou nouvellement diagnostiqués avec le VIH au diagnostic de lymphome Nous minimisons le biais en analysant le temps de suivi seulement après l’entrée du CNICS et cherchons à assurer une personne immortelle entre le diagnostic du lymphome et l’entrée de la cohorte Cependant, la survie des patients atteints d’un lymphome avant l’inscription au CNICS peut ne pas être reflétée avec exactitude. Sixièmement, les informations détaillées sur la présentation et le traitement des lymphomes n’ont pas été analysées. abstraction centralisée pour recueillir ces données Enfin, la cause du décès était inconnue, et les analyses ont porté sur la survie globale. Malgré nos limites, notre étude a plusieurs points forts. À notre connaissance, il s’agit de la première description détaillée du lymphome IRIS associé au VIH. nous avons identifié seulement des cas de IRIS, les résultats sont tirés de l’une des plus grandes cohortes de lymphomes multicentriques associées au VIH à ce jour, fournissant un ensemble de données à partir duquel caractériser une entité clinique rare comme le lymphome IRIS est encore possible Les patients étudiés représentent une population infectée par le VIH. En outre, l’évaluation de la mortalité a utilisé une surveillance active et passive En conclusion,% des patients atteints de lymphome associé au VIH d’une grande cohorte multicentrique répondaient à une définition de cas uniformément appliquée pour le lymphome non démasqué IRIS La survie à cinq ans était comparable entre les cas IRIS et non IRIS, bien qu’une augmentation de la mortalité précoce dans les cas IRIS ait été suggérée. Des études détaillées de l’immunobiologie du lymphome IRIS peuvent avoir implications pour les personnes infectées par le VIH et séropositives au VIH individus

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient tous les chercheurs et les équipes de gestion des données des Centres de recherche sur le sida des systèmes cliniques intégrés du CNICS des sites qui ont contribué à la réalisation de cette étude à la Case Western Reserve University; Université de l’Alabama à Birmingham; Université de Californie, San Francisco; Université de Washington; Université de Californie, San Diego; Fenway Health; Université de Caroline du Nord; et Johns Hopkins University Les auteurs reconnaissent également Donna Porter pour ses contributions significatives. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le CNICS, un programme financé par le National Institutes of Health NIH; RAI Cette recherche a également été soutenue par le financement du NIH à l’Université de Caroline du Nord UNC à Chapel Hill Centre de recherche sur le SIDA CFAR PAI, Case Western Reserve Université CFAR PAI, Université Johns Hopkins PAI et Université de l’Alabama à Birmingham CFAR PAI Un soutien supplémentaire a été fourni par le financement supplémentaire de l’Institut national du cancer pour la recherche sur le cancer associé au VIH au Centre de cancérologie de l’UNC Lineberger Comprehensive Cancer LCCC; PCA et UNC CFAR, ainsi qu’un prix LCCC Developmental Research SG ont reçu le soutien des NIH du Fogarty International Centre KTW, du National Cancer Institute RCA et du AIDS Malignancy Consortium UCAPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour Divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués