Validation du modèle de défi humain de grippe de type sauvage HNpdMIST: Une étude de drogue nouvelle de recherche de dose de AHNpdm

Contexte Les modèles volontaires de virus de l’influenza de type sauvage offrent une occasion unique d’évaluer plusieurs aspects de ce virus important. Ces études n’ont pas été réalisées aux États-Unis depuis plus d’une décennie, ce qui limite notre capacité à enquêter sur ce virus. la première étude de provocation de grippe de type sauvage sous une application de drogue nouvelle de recherche IND Cette étude de recherche de dose mènera au développement ultérieur de ce modèle à la fois pour AHNpdm et d’autres souches de grippe. Les volontaires ont été admis dans une unité d’isolement aux National Institutes of Centre clinique de la santé pendant un minimum de jours A Génétique inverse, à base de cellules, Bonnes pratiques de fabrication Le virus AHNpdm de type sauvage produit par GMP a été administré par voie intranasale. Des doses croissantes ont été administrées jusqu’à une dose produisant la maladie chez au moins un% des volontaires. Une dose optimale de dose infectieuse de culture tissulaire a été atteinte L ‘excrétion virale a précédé les symptômes de – heures et s’est terminée – jours avant la résolution des symptômes, ce qui indique que les individus peuvent être infectieux avant le développement des symptômes. La présente étude représente le premier modèle volontaire de test de la grippe chez les volontaires sains utilisant un virus de type sauvage produit par les BPF dans le cadre d’un IND. Ce programme de recherche clinique unique facilitera la prise en charge de la grippe. les futures études sur la pathogénie de la grippe, la validation des modèles animaux et l’évaluation rapide, efficace et rentable de l’efficacité des nouveaux vaccins et traitements thérapeutiques Enregistrement des essais cliniques NCT

Influenza, HN, volontaire en bonne santé, grippe A, défiLa nature imprévisible et l’importance de la grippe pour la santé publique ont été soulignées ces dernières années par l’identification de nouvelles infections zoonotiques aviaires , l’émergence d’une pandémie en [ Malgré des années d’efforts, notre capacité à étudier la pathogenèse fondamentale de la grippe chez l’homme et à évaluer efficacement les nouveaux médicaments et vaccins est limitée en raison de la difficulté inhérente à la réalisation d’études cliniques. Les modèles animaux ont également des limites, en particulier lorsqu’ils étudient les questions d’adaptation humaine, les corrélats de l’immunoprotection, la transmission, la réponse de l’hôte, les biomarqueurs et les facteurs de risque de maladie grave. ardu, coûteux et exigent un grand nombre de Ces complications rendent la préparation à la pandémie et la réduction de la morbidité et de la mortalité dues à la grippe une tâche ardue. Un modèle bien défini de contestation des volontaires sains, bien que non limitatif , offre un certain nombre d’avantages. On ne peut pas atteindre le contrôle de l’hôte par l’inclusion et l’exclusion basées sur des facteurs tels que l’âge, l’immunité préexistante et l’état de vaccination. Administration d’un virus de provocation avec un taux d’infection connu chez des volontaires sains, par exemple, Le plus important, le calendrier de l’infection est connu dans un modèle de défi permettant la collecte d’échantillons et de données avant et après le défi à des points de temps absolus, quelque chose qui est impossible dans une étude de ceux naturellement infectés ou exposés Des études de provocation humaine ont été réalisées depuis le début de l’étude pour évaluer la chronologie de la réplication virale, l’excrétion, les symptômes cliniques et les réponses immunitaires innées et adaptatives. dans le développement des antiviraux et des vaccins actuels contre la grippe Bien que ces études aient fourni des informations importantes, seul un petit nombre de ces études ont été réalisées Au cours de la dernière décennie, aucune étude de provocation n’a été réalisée. Aux États-Unis, et à l’extérieur des États-Unis, seul un petit nombre d’études ont été réalisées , aucune n’ayant cherché à créer un modèle robuste et bien décrit dans le cadre d’une demande de drogue nouvelle expérimentale. les vaccins «universels» réactifs ainsi que d’autres nouveaux traitements en ont fait le moment opportun pour rétablir les études de provocation par la grippe; des outils scientifiques nouveaux et améliorés indisponibles pour les études de défis précédentes, comme les diagnostics moléculaires multiplex, les réseaux d’expression génique et le séquençage de nouvelle génération, ajoutent une valeur supplémentaire à ces études.Dans cette étude, nous avons cherché à développer le premier modèle AHNpdm influenza virus Cette étude initiale a été conçue pour déterminer la dose nécessaire pour induire une influenza légère à modérée MMID chez des volontaires sains après inoculation intranasale et décrire globalement les taux d’attaque, la réponse basique de l’hôte et la maladie clinique induite par l’infection dans ce modèle

Méthodes

Étudier le design

L’objectif principal était de déterminer la dose infectieuse de la grippe AHNpdm qui induisait un MMID non compliqué chez au moins% des volontaires sains avec des titres HAI d’inhibition de l’hémagglutination. Le MMID a été défini comme une excrétion virale détectée par des tests moléculaires cliniques, plus l’apparition d’au moins un symptôme de syndrome grippal aigu après une provocation intranasale. L’augmentation de la dose a été réalisée comme indiqué dans la Figure supplémentaire. Tory Medical, Salt Lake City, Utah attaché à une seringue -mL Cinq cents microlitres de virus dilués dans du sérum physiologique stérile ont été administrés dans chaque narine d’un participant couché Tous les participants ont été tenus de rester isolés pendant un minimum de jours. lavages nasaux négatifs sur les jours consécutifs Les participants ont ensuite suivi Tous les participants ont eu une évaluation préalable des symptômes, une prise de sang, une tomodensitométrie thoracique, un électrocardiogramme ECG, une échocardiographie, un test de la fonction pulmonaire PFT et un lavage nasal. Après le test des signes vitaux toutes les heures, évaluation clinique, ECG, prise de sang , l’évaluation des symptômes, et les lavages nasaux ont été effectués quotidiennement, et TDM pulmonaire a été réalisée jours et échocardiographie a été réalisée et jours après le prélèvement de sang, PFT et ECG ont été effectuées lors des visites de suivi ambulatoires L’étude ClinicalTrialsgov identificateur NCT a été approuvé par l’Institut national de Comité d’examen des allergies et des maladies infectieuses et a subi un examen éthique par le Département de bioéthique des NIH avant d’être menée L’étude a été menée en conformité avec les dispositions de la Déclaration d’Helsinki et de bonnes pratiques cliniques

Participants

Les volontaires éligibles étaient non-fumeurs entre les âges de et de, n’avaient pas de problèmes médicaux connus, et avaient des précoces AVC de ≤: un maximum de mois à l’avance critères d’exclusion inclus indice de masse corporelle ≤ ou ≥ kg / m ou contact étroit avec des personnes âgées de ≤ ou ≥ ans, des résidents de maisons de soins infirmiers, des femmes enceintes, des enfants recevant une aspirine à long terme ou des personnes souffrant de maladies chroniques significatives. produits sanguins, médicaments expérimentaux ou vaccins dans les mois suivant l’étude

Virus

Le virus a été sauvé en utilisant la génétique inverse standard dans une lignée cellulaire certifiée dérivée de la banque de cellules de référence Vero de l’Organisation Mondiale de la Santé – Les plasmides ont été obtenus en clonant les segments de gènes viraux du type sauvage A / CA Le séquençage n’a révélé que des modifications des acides aminés de l’isolat de type sauvage original après la fabrication PA: GS, HA: AV, et NA: EK Infections expérimentales de furets et de souris comparées La souche de provocation GMP à l’isolat initial n’a démontré aucune différence dans l’infectiosité, la pathologie ou la forme virale. Figures supplémentaires – Une FDA de la Food and Drug Administration des États-Unis n’a pas obtenu BB-IND, et cette étude a été réalisée

Évaluation des symptômes

Les symptômes de la grippe évalués sont énumérés dans le tableau supplémentaire. Une liste de contrôle des symptômes a été administrée quotidiennement par le médecin examinateur pendant le séjour et les visites de suivi, et un questionnaire sur les symptômes a été rempli tous les matins et tous les soirs.

Réponse immunitaire

Les cytokines sériques ont été mesurées en utilisant le test Human Cytokine -plex sur Bio-Rad Bio-Plex Bio-Rad Hercules, California HAI et les titres NAI d’inhibition de la neuraminidase ont été mesurés en utilisant des méthodes standard Les résultats ont été compilés et une analyse statistique en utilisant le logiciel GraphPad Prism GraphPad, La Jolla, Californie

Quantification virale

Les lavages nasaux ont été analysés en utilisant la réaction en chaîne de la polymérase de transcription inverse quantitative en temps réel pour le gène de la matrice du virus de la grippe A Une courbe standard avec une norme externe a été utilisée pour calculer le nombre de copies

Méthodes statistiques

La signification statistique de la prévalence du MMID dans les différents groupes de doses a été testée à l’aide d’un test exact de Fisher à queue avec P & lt; étant considérés comme significatifs, les intervalles de confiance% bilatéraux ont été calculés dans GraphPad Prism pour les titres HAI et NAI moyens géométriques. Les intervalles de confiance non chevauchants ont été considérés comme significatifs

Tableau Dose d’escalade Résultats Dose Homme Femme Symptômes totaux Délivrance virale MMID-Augmentation du nombre de HAI% TCID% TCID%%%% TCID%%%% TCID%%%% Total%%%% Dose Homme Femme Symptômes totaux Viral Délimiter les deux MMID -Please Rise dans HAI Titer TCID%% TCID% TCID%%%% TCID%%%% TCID%%%% Total%%%% Les données sont présentées comme Non% Abréviations: HAI, inhibition de l’hémagglutination; MMID, maladie grippale légère à modérée; TCID, dose infectieuse de culture tissulaire View Large

RÉSULTATS

Quarante-neuf participants en bonne santé ont été inscrits. L’âge moyen des participants était de six ans. Six participants avaient un panel de virus respiratoires positif pour autre chose que la grippe et ont été disqualifiés, mais retournés pour un futur défi au moins un mois plus tard. Dans ce groupe,% des participants répondaient aux critères de MMID, bien au-delà de l’objectif de% et statistiquement plus élevé que les plus faibles doses évaluées, et TCID P = pour The et TCID les doses ont également induit MMID% et%, respectivement chez un plus grand nombre de participants par rapport aux doses plus faibles, mais ne répondaient pas aux critères initiaux de% et n’étaient pas statistiquement différents de la dose la plus faible donnée par P = et P = respectivement. a eu lieu à toutes les doses, mais la prévalence était la plus élevée et les symptômes TCID ont généralement commencé dans les heures qui ont suivi le test Figure A et E, et a duré environ quelques jours à la dose de TCID Un petit nombre de participants ont éprouvé de légers symptômes persistants Les symptômes les plus fréquemment éprouvés chez les patients avec MMID inclus rhinorrhée, congestion nasale / sinusale, maux de gorge, maux de tête et fatigue. a été identifié chez% des participants Les participants qui n’avaient pas d’excrétion décelable ont connu moins de maladie clinique. Figure C, mais>% présentaient encore certains des symptômes les plus courants Tableau supplémentaire

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Excrétion virale et maladie clinique A, Moment des symptômes et excrétion virale pour chaque participant qui a été testé positif à la grippe A par des tests respiratoires multiplexes pendant son séjour hospitalier La nécrose débutait généralement dans les heures suivant la ligne continue du test et les symptômes commençaient généralement B, durée de la virgule virale pendant un nombre de jours sans manifestation de symptômes B, quantification agrégée de la ligne virale d’excrétion virale et corrélation au nombre de symptômes chaque ligne pointillée pendant le séjour hospitalisé ± erreur type de la moyenne [SEM] C, Sévérité moyenne de la maladie mesurée par le score clinique global des symptômes multiplié par la durée globale des symptômes par groupe de dose et excrétion de la grippe positive ou négative pendant le séjour hospitalier D, Jours d’excrétion aux doses produisant des participants ayant des lavages nasaux positifs ± intervalle interquartile [IQR] E, Jours de symptômes dans les premières doses de tous les participants ts indépendamment de l’excrétion virale de la grippe par voie nasale positive ou négative ± IQR Abréviation: TCID, dose infectieuse en culture tissulaire

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Excrétion virale et maladie clinique A, Moment des symptômes et excrétion virale pour chaque participant qui a été testé positif à la grippe A par des tests respiratoires multiplexes pendant son séjour hospitalier La nécrose débutait généralement dans les heures suivant la ligne continue du test et les symptômes commençaient généralement B, durée de la virgule virale pendant un nombre de jours sans manifestation de symptômes B, quantification agrégée de la ligne virale d’excrétion virale et corrélation au nombre de symptômes chaque ligne pointillée pendant le séjour hospitalisé ± erreur type de la moyenne [SEM] C, Sévérité moyenne de la maladie mesurée par le score clinique global des symptômes multiplié par la durée globale des symptômes par groupe de dose et excrétion de la grippe positive ou négative pendant le séjour hospitalier D, Jours d’excrétion aux doses produisant des participants ayant des lavages nasaux positifs ± intervalle interquartile [IQR] E, Jours de symptômes dans les premières doses de tous les participants ts indépendamment de l’excrétion virale de la grippe par voie nasale positive ou négative ± IQR Abréviation: TCID, dose infectieuse en culture tissulaire

L’excrétion virale a été détectée typiquement dans les heures qui ont suivi le début des symptômes. La durée de l’excrétion virale était de – jours, certains participants excrétant le virus jusqu’à plusieurs jours Figure A et D La quantification a démontré que l’excrétion était maximale Figure B Nombre et gravité des symptômes sont bien corrélés avec l’excrétion virale Figure B et C, mais comme indiqué, les symptômes sont généralement à la traîne de l’excrétion virale et durent souvent plusieurs jours de plus Figure A et ELower signes respiratoires et / ou cardiaques étaient rares, et aucune complication grave n’a été identifiée Trois participants ont eu des examens pulmonaires anormaux et d’autres participants avaient des anomalies sur CT après le défi Tous ces participants ont reçu l’une des doses les plus élevées, et toutes les anomalies étaient cliniquement insignifiants, mais comprenaient de nouveaux petits nodules pulmonaires bilatéraux diffus au cas où Des preuves d’une consolidation précoce dans le lobe moyen droit dans un autre PFT ont montré une légère diminution de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone pulmonaire chez ceux qui répondaient aux critères du MMID, mais cette différence n’était pas statistiquement significative. Des modifications de l’examen cardiaque ou de l’ECG ont été notées, sauf pour les épisodes transitoires de tachycardie liée à la fièvre. Une forte réponse immunitaire a été observée en% de tous les participants et% qui ont reçu TCID ont démontré une augmentation du titre d’IHI par semaine, indépendamment de l’excrétion virale ou du développement. des symptômes Tableau Aux doses les plus basses, aucune augmentation démontrable de la moyenne géométrique du titre d’anticorps contre l’hémaglutinine HA ou la neuraminidase NA n’a été détectée, mais aux doses les plus élevées, une augmentation significative des deux titres a été observée. Les titres d’anticorps NA et HA Baseline à HA et NA étaient inversement corrélés avec la maladie Une augmentation significative précoce des cytokines sériques interleukine IL-, facteur de nécrose tumorale alpha TNF-α, interféron gamma IFN-γ, et facteur de croissance des colonies de granulocytes G-CSF a été observée chez ceux qui ont rencontré MMID, alors qu’il y avait un retard de augmenter dans les mêmes cytokines chez ceux qui ne l’ont pas, principalement par les individus qui avaient des symptômes d’infection grippale sans excrétion détectable du virus.

Figure Vue largeDownload slideRéponse antibodying Titre moyen géométrique GMT de tous les participants au challenge à différents moments de l’inhibition de l’hémagglutination HAI; le titre et les titres d’inhibition de la neuraminidase NAI; Les barres d’erreur représentent les intervalles de confiance en% Aucun changement significatif de GMT n’a été noté pour HAI ou NAI aux doses les plus faibles, alors que des changements statistiquement significatifs ont été observés chez les patients recevant les doses les plus basses. Les participants ont été recrutés si leur titre de dépistage HAI était ≤ :, environ semaines avant l’épreuve. Pour les participants des groupes TCID à dose infectieuse en culture tissulaire, les titres journaliers étaient: ou: suggérant une exposition à la grippe entre dépistage et défiFigure Voir grandTélécharger Réponse anticorps Réponse moyenne géométrique GMT de tous les participants au challenge à différents moments de l’inhibition de l’hémagglutination HAI; le titre et les titres d’inhibition de la neuraminidase NAI; Les barres d’erreur représentent les intervalles de confiance en% Aucun changement significatif de GMT n’a été noté pour HAI ou NAI aux doses les plus faibles, alors que des changements statistiquement significatifs ont été observés chez les patients recevant les doses les plus basses. Les participants ont été recrutés si leur titre de dépistage HAI était ≤ :, approximativement semaines avant l’épreuve. Pour les participants des groupes TCID de dose infectieuse en culture tissulaire, les titres journaliers étaient: ou:, suggérant une exposition de la grippe entre dépistage et provocation

Figure Vue largeDownload slideClinical score observé par inhibition de l’hémagglutination de base HAI et inhibition de la neuraminidase NAI titres A et B, respectivement Score clinique moyen nombre de symptômes multiplié par la durée globale des symptômes en jours de tous les participants indépendamment de la présence ou l’absence d’excrétion virale à différentes HAI de base Dans l’ensemble, il y avait une tendance, à la fois pour HAI et NAI indépendamment, que ceux avec un titre de départ plus élevé avaient une durée plus courte et un plus petit nombre de symptômes cliniquesFigure View largeTélécharger la diapositive Score clinique observé Inhibition de l’hémagglutination de base HAI et inhibition de la neuraminidase HAI titres A et B, NAI Nombre moyen de symptômes cliniques multipliés par la durée globale des symptômes en jours de tous les participants, indépendamment de la présence ou de l’absence d’excrétion virale à différents titres HAI et NAI. erreur standard de la moyenne [SEM] Globalement, il y a eu comme tendance, à la fois pour HAI et NAI indépendamment, que ceux avec un titre de base plus élevé avaient une durée plus courte et un plus petit nombre de symptômes cliniques

Figure Vue largeDownload slideRéponse de la cytokine Augmentation moyenne de l’interleukine IL-, du facteur de nécrose tumorale alpha TNF-α, de l’interféron gamma IFN-γ et du facteur G-CSF des granulocytes chez tous les participants avant et après le défi, séparés par ceux répondant aux critères pour la maladie grippale légère à modérée MMID, et ceux qui n’ont pas ± erreur standard de la moyenne [SEM] Signification est noté par la valeur P entre MMID et pas MMID par jourFigure Voir grandTélécharger diapositiveCytokine réponse Augmentation moyenne de l’interleukine IL-, facteur de nécrose tumorale alpha TNF-α, interféron gamma IFN-γ et facteur de croissance des granulocytes G-CSF chez tous les participants avant et après le traitement, séparés par ceux qui répondaient aux critères de maladie grippale légère à modérée MMID et ceux qui ne l’avaient pas de la moyenne [SEM] La signification est notée par la valeur P entre MMID et non MMID par jour

DISCUSSION

a utilisé un virus produit par génétique inverse dans le cadre d’une IND et sert de modèle normalisé pour de futures études de provocation chez des volontaires sains avec AHNpdm et d’autres souches grippales circulantes de type sauvage. La dose de TCID administrée par voie intranasale était clairement la plus efficace. Le modèle s’est très bien comporté avec près de% des participants présentant à la fois une excrétion virale et des symptômes, et un pourcentage encore plus élevé chez ceux ayant des titres d’HAI indétectables au départ. Le modèle corrèle Il constitue un outil inestimable pour l’étude des paramètres cliniques, virologiques et immunologiques de la maladie grippale humaine auto-limitée et comme base pour des études d’efficacité de phases de nouveaux traitements et vaccins. La maladie clinique observée était légère à modérée, principalement supérieure. respiratoire comme prévu, avec la diversit De manière intéressante, même dans une population homogène de jeunes adultes en bonne santé, un large spectre de durée de la maladie a été observé, avec une minorité d’individus ayant des symptômes persistants bien au-delà de – semaines. • Des études d’histoire naturelle ont rapporté de la fièvre dans environ% des cas , ces études ne recueillent généralement que des données sur les personnes qui sont médicalement suivies, la fièvre peut être l’une des raisons aiguës pour lesquelles une personne consulte un médecin Cette observation selon laquelle la fièvre pourrait ne pas être un indicateur clinique courant de la maladie légère à modérée chez les personnes en bonne santé est due au contexte unique du modèle de défi qui permet étude d’une maladie clinique moins sévère qui n’est souvent pas prise en compte par les études d’histoire naturelle. Les aspects virologiques de la maladie sont corrélés cliniquement et immunologiquement d’une manière impossible dans les études d’histoire naturelle où le moment de l’infection initiale ne peut être déterminé avec précision. Dans ce modèle, l’apparition des symptômes a commencé – heures après que les participants aient détecté un virus dans leur nasopharynx www.amorfiaproductions.com. et généralement – heures après l’exposition virale, avec un nombre significatif de symptômes développant des heures après le défi Un individu a eu une excrétion virale détectable pendant des jours sans développement de symptômes Ceci réitère que pendant – heures, ou dans certains cas même plus longtemps, les individus peuvent être infectieux avant Cette fenêtre initiale, de l’exposition virale à l’évolution des symptômes, fournit une opportunité pour la découverte de biomarqueurs diagnostiques et pronostiques, que ce soit à l’aide de gènes ou de gènes moléculaires. proteomi Collectivement, ces observations de volontaires sains dans l’étude de provocation peuvent être utiles dans la conception et la mise en œuvre des stratégies de contrôle et d’atténuation des infections pendant les épidémies de grippe et les pandémies. des augmentations des titres d’anticorps sériques contre l’hémagglutinine du virus de la grippe A, telles qu’évaluées par HAI, ont été observées dans les cohortes recevant les doses de virus de provocation les plus élevées Tableau; Figure et imite bien l’infection naturelle Il convient de noter ceux qui ont séroconverti tout en ayant une maladie clinique minimale et pas d’excrétion, un groupe important à considérer lors de l’interprétation des études séro-épidémiologiques après épidémie. à l’inclusion que les titres HAI correspondants et bien que les titres NAI n’aient pas été utilisés dans le dépistage, une augmentation significative des titres NAI a également été observée dans les cohortes à forte dose. Les GMT HAI et NAI ont augmenté du jour de l’inoculation jusqu’à la fin du Il est également intéressant de noter que les personnes ayant des titres NAI ou HAI plus élevés présentaient des symptômes et une gravité de la maladie plus faibles que ceux ayant des titres basaux inférieurs. Figure, soutenant des études antérieures selon lesquelles les anticorps contre NA jouent un rôle dans la réduction de la gravité de la maladie. Une réponse inflammatoire aiguë à la provocation par la grippe a été notée par l’analyse des cytokines sériques, le plus significa Parmi ceux-ci, pendant la provocation, IL-, G-CSF, IFN-γ et TNF-α, similaires aux études précédemment publiées. On notera l’augmentation statistiquement significative précoce de ces cytokines chez les individus répondant aux critères de MMID. ceux qui n’ont pas excrété de virus et n’ont donc pas satisfait aux critères de MMID, des augmentations plus faibles de ces cytokines ont été observées avec une cinétique retardée pour la plupart de ces cytokines, en particulier chez les personnes présentant des symptômes sans effusion détectable

CONCLUSIONS

Cette étude visait à définir une dose de virus de provocation pouvant causer de manière fiable une grippe légère à modérée spontanément chez la majorité des participants imitant une maladie naturelle. Les études de provocation subséquentes comprendront l’évaluation d’autres souches saisonnières de la grippe HN actuelles ou futures, Souches HN et influenza B Ce modèle facilitera également l’identification des corrélats de l’immunoprotection en associant le développement de réponses immunitaires adaptatives et innées aux paramètres virologiques et cliniques, l’identification de biomarqueurs pronostiques ou diagnostiques, la validation de modèles animaux expérimentaux, et la définition de la pathogenèse de base de la grippe clinique légère à modérée Elle peut être appliquée pour évaluer les nouveaux médicaments et vaccins dans un cadre rapide et efficacement contrôlé dans les essais d’efficacité de phase, évaluant les paramètres généralement impossibles dans les études d’histoire naturelle telles que le statut immunitaire préexistant , et exac Cinétique de l’infectionPas de médicaments ou de vaccins entièrement nouveaux approuvés par la FDA pour la grippe depuis la dernière fois que le défi des volontaires humains en bonne santé a été réalisé aux États-Unis, et après presque un siècle depuis la pandémie, nous comprenons encore mal la pathogénie de la grippe. Corrélats de la protection et des mécanismes d’adaptation humaine Ainsi, il est clair que le modèle humain est un outil important pour améliorer notre capacité à traiter et prévenir la grippe. L’expansion de ce modèle devrait être une priorité et sera extraordinairement informative pour le développement. de nouveaux médicaments et vaccins ainsi que la planification stratégique de la grippe saisonnière et pandémique

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles à Clinical Infectious Diseases en ligne http: // cidoxfordjournalsorg Les documents supplémentaires sont constitués de données fournies par l’auteur qui sont publiées au profit du lecteur Les documents affichés ne sont pas copiés Le contenu de toutes les données supplémentaires sont de la seule responsabilité des auteurs ou les messages concernant les erreurs doivent être adressés à l’auteur

Remarques

Remerciements Les auteurs reconnaissent le Dr H Clifford Lane, le personnel de l’Unité des études cliniques spéciales du Centre clinique national des Instituts de santé et le Département de médecine de laboratoire pour leur soutien à ce protocole clinique; Le Dr Steven Whitehead pour l’approvisionnement de la lignée Vero Cell; MJM était le chercheur principal pour ce travail menant à tous les aspects, y compris la conception de l’étude, la mise en œuvre du protocole clinique, les études en laboratoire et l’analyse des données / la préparation des manuscrits. Tous les autres auteurs ont joué un rôle important. rôle dans ou plus des domaines suivants: conception et mise en œuvre de l’étude, génération de données et préparation du manuscrit. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Programme de recherche intra-muros de l’Institut national des allergies et maladies infectieuses NIAID, ainsi que le NIAID Extramural Programme d’accélération de la recherche clinique Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués