Résultats du traitement pour les infections graves causées par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline avec une diminution de la susceptibilité à la vancomycine

Bien que des infections causées par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline avec une sensibilité réduite à la vancomycine SA-RVS aient été signalées dans un certain nombre de pays, y compris en Australie, la thérapie optimale est inconnue Nous avons examiné les caractéristiques cliniques, la thérapie et les résultats des infections graves. SA-RVS en Australie et en Nouvelle-Zélande Huit patients avaient une endocardite, une bactériémie associée à une infection profonde, une ostéomyélite ou une arthrite septique et un empyème. Tous les patients avaient reçu de la vancomycine avant l’isolement de SA-RVS et le traitement glycopeptidique avait échoué. Dix-huit patients ont reçu un traitement actif, efficace pour les patients. Dix-huit patients ont reçu du linézolide, efficace en%, y compris des patients atteints d’endocardite. Douze patients ont reçu une combinaison de rifampicine et d’acide fusidique. la thérapie, en particulier le linézolide avec ou sans La rifampicine et l’acide fusidique, en conjonction avec le débulching chirurgical est un traitement efficace pour la majorité des patients atteints d’infections graves, y compris l’endocardite causée par SA-RVS

Infections nosocomiales dues à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline Les SARM sont un problème croissant dans de nombreuses parties du monde, y compris en Australie Les options thérapeutiques disponibles pour traiter les infections graves dues au SARM sont limitées. L’émergence de souches de SARM avec une sensibilité réduite à la vancomycine. RVS réduit encore les options thérapeutiques Initialement, la signification clinique des souches hétérogènes de S aureus hVISA a été discutée, mais elles sont maintenant clairement associées à l’échec du traitement par glycopeptide , ainsi qu’à des taux de mortalité hospitalière plus élevés que le SARM. Des infections cliniques sérieuses avec SA-RVS-à la fois vancomycine-intermédiaire S aureus VISA et hVISA-ont été signalées dans de nombreux pays, mais l’efficacité du traitement n’a pas été systématiquement évaluée La confirmation de laboratoire de SA-RVS reste problématique -consumant, le profil d’analyse de population PAP étant considéré comme la norme de référence st Après notre rapport initial , nous avons développé un protocole incorporant des tests PAP pour l’investigation d’isolats de SA-RVS. De nombreux isolats de l’Australasie ont depuis été référés à notre département pour les tests Pour évaluer les caractéristiques cliniques et les résultats de traitement des patients avec des infections graves dues à SA-RVS, nous avons systématiquement examiné les données pour tous les patients dont les isolats de site stérile ont été confirmés être SA-RVS dans notre laboratoire

Patients Matériels et méthodes

Détermination et revue des patients Tous les patients avec un isolat de site stérile confirmé comme SA-RVS voir les méthodes de laboratoire et les définitions de sensibilité ci-dessous dont l’isolat a été référé à notre laboratoire pendant la période de mai à janvier pouvaient être inclus dans cette étude. Le clinicien référent pour obtenir les caractéristiques démographiques du patient et les données sur les comorbidités, les facteurs de risque d’infection, d’infection, de traitement et de résultat.Les définitions cliniques «Glycopeptide failure» ont été définies comme hémocultures positives pour S aureus après ⩾ jours de thérapie glycopeptidique ou stérile. Le type d’infection a été accepté tel que rapporté par le clinicien traitant Cependant, un diagnostic d’ostéomyélite a nécessité une image nucléaire ou radiographique cohérente, par exemple, une scintigraphie osseuse au technétium ou des résultats d’IRM et / ou une confirmation histologique. , et un diagnostic d’endocardite a été nécessaire pour répondre à des critères reconnus “Cure” a été définie comme absence de preuve clinique ou de laboratoire d’infection après l’achèvement du traitement antimicrobien; De plus, le patient devait être vivant au moment du suivi. La «suppression efficace» a été définie comme l’absence de preuve clinique ou biologique d’une infection active lors de la répression d’un traitement antimicrobien oral efficace. Les patients apparemment guéris mais morts d’une autre cause au cours de la période de suivi ont également été considérés comme ayant reçu un traitement efficace. La rechute a été définie comme d’autres isolats de site stérile testés positifs pour SA-RVS ou SARM après l’arrêt de l’antimicrobien. Étant donné que les résultats des patients ont été évalués en mai, la durée du suivi variait en fonction de la date du diagnostic initial de l’infection par l’AS-RVS. Méthodes de laboratoire et définitions de la susceptibilité La CMI de la vancomycine a été déterminée en utilisant la méthode de microdilution en bouillon pour tous les isolats, conformément aux recommandations NCCLS , en utilisant un bouillon Mueller-Hinton ajusté aux cations. Tests de sensibilité pour le linézolide, la quinupristine -dalfopristine, et oxacilline ont été réalisées en utilisant le Biodisk Etest AB, conformément à la Les tests du profil d’analyse de la population et le calcul de l’aire sous la courbe AUC des souches testées et d’un témoin Mu contrôle ATCC ont été effectués comme décrit ailleurs . Le rapport entre l’ASC de l’isolat d’essai et le rapport PAP / AUC Mu a été calculé comme étant un isolat de S aureus avec un rapport PAP / AUC de] PFGE et des patrons de riboprinting Riboprint ont été obtenus en utilisant le Système de caractérisation microbienne RiboPrinter Qualicon avec digestion EcoR Le patron de riboprint a été déterminé en combinant analyse visuelle et analyse assistée par ordinateur. Le PFGE a été effectué sur tous les isolats en utilisant des méthodes décrites ailleurs, avec quelques modifications Pour PFGE, les souches étaient considérées comme indiscernables. Il n’y avait pas de différence dans les bandes, et elles étaient considérées comme étant apparentées, c’est-à-dire des sous-types du même sous-type de PFGE si elles Un dendogramme PFGE a été construit à l ‘aide de GelCompar II Applied Maths pour calculer les coefficients de similarité et effectuer des analyses de groupes de poids non pondérés en utilisant la moyenne arithmétique. Coefficient de dés avec% optimisation et tolérance de position%. ont été référés à un autre laboratoire pour comparaison, par analyse PFGE, avec des souches de SARM épidémiques de référence circulant actuellement en Australie et en Nouvelle-Zélande

Résultats

Les questionnaires sur le traitement clinique ont été remplis pour le% des patients ayant reçu un isolat confirmé de site stérile confirmé dans notre laboratoire pendant la période d’étude. Les données démographiques et les facteurs de risque d’infection sont présentés dans le tableau. infection, mais tous les patients avaient reçu un traitement glycopeptidique à un certain moment avant le diagnostic de SA-RVS La source de l’infection SA-RVS a été déterminée dans les cas d’infection de plaie chirurgicale, [%] de; infection intraveineuse centrale, [%]; infection du pied diabétique, [%]; infection de l’endoprothèse biliaire, [%]; infection des voies urinaires par cathéter, [%] Données sur les patients patients,,,,; Ce tableau avait été brièvement rapporté dans une publication précédente de notre groupe , mais comme ce rapport ne contenait pas les données sur le traitement et les résultats des patients, ils ont été décrits plus en détail dans cette étude.

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et les facteurs de risque pour les patients infectés par Staphylococcus aureus avec une sensibilité réduite à la vancomycine SA-RVSTable View largeTélécharger les caractéristiques et les facteurs de risque démographiques des patients infectés par Staphylococcus aureus avec une sensibilité réduite à la vancomycine SA-RVS

Aperçu de la maladie et du traitement chez les patients infectés par Staphylococcus aureus avec une sensibilité réduite à la vancomycine SA-RVSTable View largeTélécharger les lamesDétails de la maladie et du traitement chez les patients infectés par Staphylococcus aureus présentant une sensibilité réduite à la vancomycine. tableau, y compris les patients atteints d’endocardite bactériémie, les patients; ostéomyélite et / ou arthrite septique, la septicémie intra-abdominale ou biliaire; abcès du stimulateur cardiaque; Six patients avaient ostéomyélite et / ou arthrite septique, y compris les patients avec une infection articulaire prothétique sans bactériémie, et les patients avaient un empyème postopératoire bactériémie prolongée tout en recevant un traitement vancomycine était fréquente chez les patients atteints d’endocardite durée médiane de la bactériémie, jours; gamme, – jours et parmi ceux avec l’ostéomyélite et / ou l’arthrite septique durée médiane de la bactériémie, jours; Le traitement par glycopeptide a échoué chez% des patients, dont une bactériémie à S aureus détectable après plusieurs jours de traitement par glycopeptide, et dont S aureus a été isolé à partir d’un site stérile après plusieurs jours de traitement par glycopeptides. Le rapport PAP / AUC était -, et La CMI de la vancomycine déterminée par la méthode de microdilution en bouillon était de – mg / L pour tous les isolats. Bien que tous les isolats étaient sensibles au linézolide et à la quinupristine-dalfopristine, la résistance et la sensibilité intermédiaire étaient communes à plusieurs autres antibiotiques: résistants à l’oxacilline et au triméthoprime-sulfaméthoxazole,% étaient résistants et% sensibles à la tétracycline,% résistants et% sensibles à l’érythromycine,% résistants à la gentamicine,% résistants à la ciprofloxacine,% résistants à la rifampicine,% étaient résistants à l’acide fusidique, et% étaient résistants au chloramphénicol. Notamment, la résistance à la rifampicine Les cas ont été traités avec de la vancomycine et de la rifampicine, et le cas a été traité avec de la vancomycine, de la rifampicine et de l’acide fusidique. Des groupes démontrés par la PFGE, la majorité des isolats étant dans les groupes principaux. isolats en groupes Il n’y avait qu’une corrélation limitée entre le patron de riboprint et le groupe PFGE Bien qu’un certain nombre d’isolats aient été trouvés identiques par PFGE, ils avaient généralement été isolés dans différents hôpitaux ou à différents moments, indiquant que la transmission croisée était peu probable. responsable des similitudes Les isolats des groupes PFGE E et G ont été trouvés, par comparaison avec les souches de référence, AUS et AUS épidémie de SARM, la souche multirésistante la plus commune de SARM trouvée dans les hôpitaux australiens, en particulier dans l’est de l’Australie

h Australie; W, Western Hospital AustralieFigure View largeTélécharger la lamePFGE analyse des isolats de Staphylococcus aureus avec une sensibilité réduite à la vancomycine A, Alfred Hospital Australie; B, Ballarat Health Services Australie; M, Monash Medical Center Australie; N, Auckland District Health Board Nouvelle-Zélande; O, North Shore Hospital Nouvelle-Zélande; Q, Sullivan Nicolaides Pathology Australie; R, Royal Melbourne Hospital Australie; U, Austin Health Australie; W, Western Hospital Australie Vingt-et-un des patients ont reçu un traitement antibiotique actif pour traiter leur infection SA-RVS, et les patients patients,, et; Trois patients ont été décédés avant ou peu après la survenue de l’infection par le SA-RVS. Un quatrième patient avait des antécédents de réactions indésirables et de complications liées à plusieurs antibiotiques. Les prothèses totales de hanche bilatérales infectées étaient considérées comme n’ayant aucune option de traitement excepté l’ablation chirurgicale complète des prothèses infectées, mais le patient les refusait.Un certain nombre de combinaisons antibiotiques étaient utilisées par les patients traités activement, mais le traitement par linézolide était le plus courant. soit seul, soit séquentiellement avec d’autres agents, en particulier la rifampicine et l’acide fusidique n = Dans les cas où le linézolide était associé à d’autres antibiotiques, la linézolide en monothérapie était habituellement administrée jusqu’à ce que l’infection soit cliniquement contrôlée. régime généralement rifampicine avec de l’acide fusidique soit pour compléter un traitement défini c ourse ou pour la suppression à long terme Un patient patient; La table a été traitée avec de l’acide fusidique et du chloramphénicol après le contrôle initial de l’infection par le linézolide, car l’infection était résistante à la rifampicine et à tous les autres agents disponibles. La table a été traitée et guérie avec des semaines de traitement par la vancomycine parce que les cliniciens ne savaient pas que l’infection était due à SA-RVS. Bien que cet isolat réponde à la définition du rapport PAP-ASC, l’évolution clinique était telle qu’aucun autre isolat n’a été détecté. ont été récupérés pour le test Dans le groupe traité activement n =, les patients% ont eu une réponse efficace à la thérapie Dix patients%; les patients -,,,, et – ont été guéris au tableau de suivi,%; patients, et a reçu un tableau de thérapie suppressive efficace, et un% supplémentaire; patients, et, bien qu’ils semblaient guéris de l’infection, étaient morts de leurs maladies sous-jacentes au moment du tableau de suivi. La durée du suivi de ces patients traités efficacement est décrite dans le tableau SA-RVS infection clairement contribué à la décès d’un patient supplémentaire Ainsi, les patients% sont décédés lors du suivi. Le seul patient ayant présenté une rechute du patient; Le tableau clinique a montré une bonne réponse au linézolide pour l’arthrite septique arthropathique multifocale, mais son état clinique s’est détérioré, avec une hémoculture additionnelle positive pour les SARM mois après le passage au traitement répressif à long terme par l’acide fusidique et le chloramphénicol. Le patient est resté sur l’acide fusidique et le chloramphénicol, les résultats d’autres séries d’hémocultures ont été négatifs et le patient a finalement été stabilisé. Il a été cliniquement en bonne santé plusieurs mois plus tard, recevant un traitement suppressif. Parmi les patients traités par linézolide, la durée du traitement varie. jours mais a été généralement prolongée médiane, jours Les effets secondaires tout en recevant linézolide ont eu lieu chez les patients et inclus thrombocytopénie n =, valeurs anormales du test de la fonction hépatique n =, nausée n =, et la perturbation du goût n = Chez les patients, la numération plaquettaire a diminué à & lt; × plaquettes / L, avec patient nécessitant une transfusion plaquettaire Tous les patients ont eu une endocardite et une thrombocytopénie développée après ⩾ jours de traitement Deux patients patients et; le tableau a terminé son traitement au linézolide malgré des numérations plaquettaires de × et × plaquettes / L, respectivement, sans diminution supplémentaire du nombre de plaquettes. Un patient patient; Les autres patients ayant développé une thrombocytopénie légère ont continué à recevoir un traitement par linézolide. La chirurgie était un élément important du traitement chez les patients du groupe traité activement. Parmi les patients traités activement qui ont subi une intervention chirurgicale,% ont reçu un traitement efficace, alors que, parmi ceux qui n’ont pas subi de chirurgie,% ont reçu un traitement efficace. La chirurgie impliquait habituellement une réduction importante de l’infection, par exemple, une végétectomie. , le débridement et l’ablation de prothèses infectées, et le drainage de multiples abcès du foie, et, dans certains cas, une intervention chirurgicale répétée

Discussion

la nature sérieuse des infections que nous avons observées et le taux élevé de comorbidités complexes chez ces patients En particulier, notre succès relatif dans le traitement de l’endocardite due à la thérapie SA-RVS a été efficace pour les patients, étant donné qu’il n’y a qu’un seul Cependant, le fait que les autres patients atteints d’endocardite soient morts de complications présentait une bactériémie en cours, bien que l’administration de linézolide souligne les difficultés associées à cette maladie. Globalement, dans notre étude, le linézolide semblait être une Tous les patients de cette étude ont eu une évolution clinique qui était compatible avec l’infection par une souche staphylococcique qui avait une sensibilité réduite à la vancomycine. Néanmoins, ces isolats ont mis en évidence la difficulté de détecter facilement une telle résistance à la vancomycine chez les patients. vitro, étant donné que toutes les souches ont initialement démontré une CMI de vancomycine dans la gamme sensible ⩽ mg / L, avec un certain nombre de souches n = ayant une CMI de vancomycine de seulement mg ​​/ L Ainsi, des études qui utilisent les critères d’une CMI de vancomycine de ⩾ mg / L ou croissance sur des milieux contenant de la vancomycine , mg / L, comme diagnostic pour SA-RVS peut négliger des souches telles que les nôtres et ne pas passer aux tests PAP Cependant, comme patient patient dans notre étude démontré, même les résultats PAP ne sont pas toujours corrélés avec les résultats cliniques. la souche isolée du patient avait un rapport PAP / AUC de, juste au-dessus du seuil pour SA-RVS et une CMI de vancomycine de mg / L comme déterminé en utilisant la méthode de microdilution en bouillon, mais l’infection a été éradiquée et le patient a guéri après En premier lieu, étant donné que le patient présentait une insuffisance rénale terminale et une clairance réduite de la vancomycine, les concentrations de vancomycine dans le sérum et dans l’os ont pu être substantiellement expliquées. plus élevé que chez les patients ayant une fonction rénale plus normale. Deuxièmement, la proportion de S aureus présentant une sensibilité réduite à la vancomycine pourrait être suffisamment faible pour que la combinaison de taux élevés de vancomycine et de la fonction immunitaire de routine du patient suffise à éradiquer les sous-populations résistantes. Les mécanismes de la résistance à la vancomycine chez S aureus ne sont pas connus, bien qu’une paroi cellulaire épaissie soit courante, ce qui semble être inductible par la vancomycine Conformément à cette observation, la plupart de nos patients avaient non seulement une infection à SARM et une exposition aux glycopeptides. , mais% de ceux qui ont enregistré des niveaux de vancomycine ont un faible & lt; Concentration minimale en mg / L pendant la première semaine de traitement par la vancomycine Des concentrations faibles de vancomycine, en particulier aux premiers stades du traitement, pourraient entraîner l’induction d’une faible résistance préexistante à la vancomycine ou sélectionner de nouvelles souches résistantes à la vancomycine. en termes d’accent mis sur le drainage chirurgical et la réduction des infections à charge bactérienne élevée chez de tels patients, par exemple les abcès associés aux SARM et les prothèses infectées et peut avoir des implications sur la posologie de la vancomycine. L’évaluation moléculaire de nos isolats SA-RVS a indiqué un certain nombre de groupes PFGE, sans preuve substantielle de dissémination clonale. Les isolats qui semblaient être clonaux n’étaient généralement pas liés épidémiologiquement – par institution ou par temps. Néanmoins, le fait que L’analyse PFGE a suggéré que certaines souches étaient étroitement liées à d Les souches AUS MRSA qui sont les souches de SARM multirésistantes les plus courantes trouvées en Australie concernent et mettent en évidence le potentiel de propagation des souches de SARM à sensibilité réduite à la vancomycine en Australie. Notre étude a quelques limites. la méthodologie de notre détection de cas, pour identifier la séquence clinique correcte chez nos patients, à savoir si les infections de nos patients ont été inefficacement traitées avec des glycopeptides avec une sensibilité réduite à la vancomycine, induisant ainsi une plus grande défaillance des glycopeptides; Deuxièmement, compte tenu de la taille et de la nature descriptive de notre étude, nous ne pouvons pas être certains de l’efficacité d’agents tels que le linézolide et la rifampicine plus fusidique. Cependant, nos résultats sont encourageants, surtout si une approche médicale et chirurgicale combinée est prise. Notre étude suggère que SA-RVS n’est pas seulement un phénomène de laboratoire, mais que de telles souches sont associées à des infections graves qui répondent à une thérapie non glycémique. reconnaissance de SA-RVS, de futures études contrôlées comparant l’efficacité des agents thérapeutiques devraient être effectuées

Reconnaissance

Nous remercions Geoff Coombs Royal Perth Hospital; Perth, en Australie, pour avoir effectué le typage PFGE d’isolats sélectionnés, et le personnel microbiologique et clinique de chacun des hôpitaux ayant contribué aux cas