AAPS – FIP Résumé Rapport d’atelier: Pharmacogénétique en médecine individualisée: méthodes, applications réglementaires et cliniques

Ce rapport fournit un résumé de l’atelier de pharmacogénétique en médecine individualisée: méthodes , Applications réglementaires et cliniques ” coparrainé par l’Association américaine des scientifiques pharmaceutiques (AAPS) et la Fédération pharmaceutique internationale (FIP) qui s’est tenue au Georgia World Congress Center à Atlanta, en Géorgie, les 15 et 16 novembre 2008. L’atelier a été organisé en trois sessions: (1) Introduction, méthodes et technologie; (2) Applications cliniques; et (3) les enjeux industriels, réglementaires et éthiques.Les buts et objectifs de l’atelier étaient les suivants: (1) évaluer l’importance de la pharmacogénomique (PGx) dans la pharmacothérapie et les diagnostics futurs; (2) discuter des classes d’enzymes responsables du métabolisme et du transport des médicaments, ainsi que de leurs variantes fonctionnelles associées à la pharmacorésistance ou à la toxicité; (3) évaluer la génétique des cibles médicamenteuses affectant la pharmacodynamique des médicaments, et comment cela peut moduler les résultats du traitement ou conduire à la pharmacorésistance ou à la toxicité; (4) identifier de nouvelles applications cliniques pour les tests pharmacogénomiques dans le cancer, les réactions cardiovasculaires et les effets indésirables médicamenteux; (5) examiner les rôles complémentaires des tests fonctionnels traditionnels et du génotypage dans le laboratoire clinique; (6) en apprendre davantage sur les SNP et la technologie d’expression génique et la technologie actuelle disponible pour les tests pharmacogénétiques; (7) examiner les perspectives actuelles de l’industrie et de la réglementation sur PGx; et (8) discuter des obstacles à l’adoption généralisée de la médecine individualisée. La première séance a donné un aperçu de la pharmacogénétique, des méthodes et des technologies utilisées dans les essais pharmacogénétiques. Majid Moridani a présenté un aperçu du PGx, suivi de présentations sur des médicaments spécifiques et des enzymes métabolisant le tolbutamide (CYP2C9), l’oméprazole (CYP2C19), la codéine (CYP2D6), la 6-mercaptopurine (TPMT), l’irinotécan (UGT1A1) , et les polymorphismes de l’isoniazide (NAT). L’influence des variantes génétiques sur l’efficacité et la toxicité de ces médicaments a été discutée pour illustrer les avantages du génotypage dans la pharmacothérapie et le développement de nouveaux médicaments pour optimiser les résultats des patients et minimiser les effets indésirables des médicaments. Le deuxième présentateur, Steven Wong, a indiqué que le sang est généralement l’échantillon de choix, avec un échange buccal / liquide oral de plus en plus utilisé dans l’analyse moléculaire / pharmacogénétique. Basé sur une enquête récente, les dix premiers gènes soumis à des tests pharmacogénétiques sont: CYP2D6, TPMT, CYP2C9, CYP2C19, NAT, CYP3A5, UGT1A1, MDR1, CYP2B6 et MTHFR, mis à jour avec l’ajout de VKORC1 et CYP4F2. La majorité de ces tests impliquent des identifications de SNP, la suppression et la duplication de gènes, avec une utilisation limitée de l’expression génique. En utilisant l’approche d’amplification cible, les polymorphismes de l’ADN peuvent être détectés par l’analyse de longueur comme les tests RFLP et oligomérase, le séquençage, la détection PCR en temps réel, les réseaux PCR ou la détection par fluorescence utilisant des billes. Les nouveaux développements incluront la détection d’amplification de signal telle que le test d’Invader approuvé par la FDA pour UGT1A1 et Verigene en utilisant la nanotechnologie. Étant donné que la nouvelle technologie permet de réaliser des tests au point de service en médecine de laboratoire, les tests moléculaires de POC se développent rapidement, raccourcissant le délai d’exécution, ce qui permet aux médecins d’avoir les informations avant de prescrire les médicaments. L’intervenant suivant, Wolfgang Sadee, a donné un bref aperçu des méthodes actuelles et émergentes utilisées pour trouver des polymorphismes fonctionnels pertinents pour la réponse aux maladies et aux médicaments. Il a donné plusieurs exemples pour la découverte de polymorphismes fonctionnels avec un spectre toujours croissant de méthodes (méthodes génétiques traditionnelles applicables aux gènes candidats, études cliniques d’association génomique (GWAS), profilage de l’ARNm avec GWAS et séquençage à très haut débit). Sa présentation s’est ensuite concentrée sur la détection des polymorphismes dans les régions régulatrices des gènes car ceux-ci sont maintenant considérés comme un facteur dominant dans l’évolution humaine et la variabilité interindividuelle. Sadee a discuté de la détection de l’expression et du traitement de l’ARNm allélique, suivie par le balayage SNP pour trouver les variants responsables. Il a illustré comment cette approche peut détecter de nouvelles variantes génétiques qui ont été manquées par une étude précédente intense. Des variants génétiques fonctionnels validés dans des gènes candidats critiques peuvent ensuite être testés pour l’impact phénotypique dans des études cliniques, conduisant éventuellement à de nouveaux tests de biomarqueurs, ou améliorant ceux existants. Le prochain intervenant, David Cole, a souligné que bien que simple dans son concept, la médecine moléculaire n’est pas si simple dans la pratique clinique. Il a prédit que les progrès technologiques nous permettent maintenant d’identifier autant de variantes génétiques affectant une telle variété de médicaments que la pharmacogénétique est sur le point de faire partie de la pratique de routine, au moins dans le laboratoire clinique. Il a discuté de l’expérience de Toronto avec trois tests différents: HLA-B * 5701 pour l’hypersensibilité à l’abacavir, TPMT pour la sensibilité à l’azothioprine et plusieurs variantes pour la sensibilité et la résistance à la warfarine démontrant l’avantage de l’utilisation de l’information génétique dans la prise en charge clinique. Lors de la deuxième session, l’impact de la pharmacogénétique dans quatre domaines thérapeutiques a été discuté. Daniel Hayes a souligné l’importance de la pharmacogénétique en oncologie en mettant l’accent sur le traitement du cancer du sein. De nombreux résultats de recherche récents ont souligné l’importance des caractéristiques des tissus cancéreux tels que le récepteur des œstrogènes et la teneur en HER2.Plusieurs exemples du bénéfice potentiel de la lignée germinale ainsi que du génotypage tumoral ont maintenant été démontrés. En outre, le Consortium de la pharmacogénomique du cancer du sein (COBRA) a montré que le métabolisme du pro-médicament tamoxifène dépend totalement du CYP2D6. Il a conclu que les données préliminaires suggèrent que les patients homozygotes pour les allèles CYP2D6 inactivés ou ceux qui prennent des médicaments concomitants inactifs ont des résultats plus mauvais sur le traitement au tamoxifène. Le prochain présentateur, Anke-Hilse Maitland-van der Zee, a discuté des problèmes associés à l’étude pharmacogénétique des maladies cardiovasculaires. Elle a indiqué que l’un des principaux problèmes de la recherche pharmacogénétique / génomique est que de nombreuses découvertes des interactions génétiques médicamenteuses rapportées ne peuvent être reproduites dans d’autres populations. Ceci est probablement dû au fait que pour un grand nombre de médicaments, en particulier pour les médicaments utilisés dans les maladies multifactorielles telles que les maladies cardiovasculaires, non seulement un gène mais de nombreux gènes sont importants dans l’explication de l’efficacité ou des effets secondaires des médicaments. Par conséquent, il est important d’obtenir plus d’informations sur les mécanismes moléculaires et génétiques de l’action des médicaments. Si les voies biologiques impliquées sont connues, plusieurs gènes dans ces voies doivent être étudiés. Pour la recherche pharmacogénétique, cela signifie que de grandes populations d’étude sont nécessaires, et que de nombreux gènes candidats (ou écrans à l’échelle du génome) devraient être génotypés. Ensuite, Ann Daly a discuté de la pharmacogénétique des cibles médicamenteuses en utilisant la warfarine comme exemple. Elle a mentionné que CYP2C9 et VKORC1 sont maintenant connus pour affecter les exigences de dose de warfarine. Un certain nombre d’études indépendantes ont montré que 50% des besoins individuels en warfarine sont déterminés par les génotypes CYP2C9 et VKORC1. Deux essais cliniques devraient être lancés prochainement aux Etats-Unis et en Europe, ce qui devrait permettre de répondre à la question de savoir si le génotypage du CYP2C9 et du VKORC1 avant le traitement par la warfarine apportera des bénéfices cliniques. Le dernier orateur de la session était Vicki Ellingrod qui a discuté de la pharmacogénétique des effets indésirables des médicaments en psychiatrie. Elle a indiqué que malgré l’efficacité des antipsychotiques actuellement disponibles, l’utilisation d’agents de deuxième génération (par exemple olanzapine, rispéridone) est associée à des troubles métaboliques tels que prise de poids, résistance à l’insuline, diabète sucré et syndrome métabolique. En plus d’un risque accru de maladie cardiovasculaire, la présence de ces effets indésirables augmente le risque de non-observance. Par conséquent, il est de la plus haute importance d’identifier des marqueurs cliniquement utiles pour ceux qui sont à haut risque pour ces événements indésirables. Le récepteur de la sérotonine 2C (HTR2CR), le gène de la leptine (LEP), le LEP, la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) et le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) ont tous joué un rôle dans le développement de ces complications métaboliques. La conclusion de cette session a été que beaucoup de recherches intéressantes en pharmacogénétique apparaissent dans la littérature et sont appliquées à des problèmes cliniques. Plusieurs interactions médicamenteuses sont en cours d’investigation pour une mise en œuvre clinique. Fait important, la pharmacogénétique commence à faire son chemin dans la pratique clinique. La dernière session de l’atelier le deuxième jour comprenait cinq conférences avec diverses discussions à partir des points de vue multiples couvrant l’industrie, la réglementation et les perspectives éthiques. Daniel Nebert a déclaré que le séquençage du génome humain entier, la cartographie des haplotypes communs de polymorphismes mononucléotidiques (HapMap) et les technologies de génotypage rentables menant à des études d’association pangénomique (GWA) ont démontré les exigences nécessaires pour séparer les vraies associations de la pléthore de faux positifs. Les découvertes continuelles de nouvelles surprises au sujet de notre génome nous amènent à remettre en question des critiques déclarant que la médecine personnalisée est presque ici ” ou que la thérapie médicamenteuse individualisée deviendra bientôt une réalité &#x0201d ;. Il existe des dizaines de raisons pour lesquelles un génotype “ unquivocal ” ou même un “ un phénotype sans équivoque ” est pratiquement impossible à réaliser dans les études actuelles de taille limitée sur les populations humaines. Ce problème (de critères insuffisamment stricts) conduit à une diminution de la puissance statistique et, par conséquent, à une interprétation équivoque de la plupart des études d’association phénotype-génotype. Nous devons comprendre que toutes les réponses aux médicaments sont des gradients; en conséquence, il prédit que l’avenir de la pharmacothérapie individualisée impliquera une combinaison de génomique, de métabonomique et de protéomique plutôt que de tests ADN seuls. Eric Stanek s’est concentré sur les perspectives de l’industrie pharmaceutique, des employeurs / payeurs et des gestionnaires de la santé / des pharmacies. L’industrie pharmaceutique peut être en mesure de rationaliser le développement de médicaments par pharmacogénomique. Inversement, cette approche peut également servir à limiter le potentiel du marché, ajouter de la complexité réglementaire ou diminuer la compétitivité.Il a également été démontré que les gestionnaires de régimes pharmaceutiques étaient dans une position unique pour la recherche et l’application de la médecine personnalisée. L’orateur suivant, Ross McKinnon, a souligné les différents problèmes de la médecine individualisée pour les milieux cliniques et attendait la mise en œuvre de la médecine personnalisée en 2018. Il a mentionné qu’une série d’obstacles de plus en plus complexes doivent être surmontés si nous voulons réussir pour une mise en œuvre généralisée dans le cadre clinique. Certains de ces obstacles potentiels sont relativement bien définis et comprennent des difficultés liées à la conception de l’étude et aux corrélations génotype / phénotype. Il a également souligné dans son exposé certains des autres défis tels que les problèmes complexes liés à l’éducation de la main-d’œuvre, les modèles économiques de mise en œuvre, le changement de pratique, les limites professionnelles et une vaste gamme de problèmes sociaux et éthiques. Le prochain intervenant de la FDA, Gilbert Burchart, a donné un aperçu de l’utilisation des informations de l’étiquette de la FDA sur les biomarqueurs génomiques et les facteurs qui déterminent l’incorporation de l’innovation médicale. Il s’est concentré sur la légitimité requise pour la médecine individualisée. La pharmacogénétique devrait être validée, être rentable, être acceptée par les médecins, et avoir une politique publique stable la soutenant avant qu’elle puisse être mise en œuvre dans la pratique clinique. Hitoshi Sasaki a résumé la discussion sur divers aspects de l’atelier sur la médecine individualisée. L’information génétique n’est pas suffisante pour la mise en œuvre de la médecine individualisée parce que le gène ne peut pas refléter seul la dynamique actuelle de la réponse au médicament (efficacité, toxicité et pharmacocinétique). La médecine personnalisée sera réalisée par des approches intégrées de diagnostic moléculaire, d’imagerie moléculaire, de technologie informative et de l’utilisation de plusieurs banques de données pour le génotype et le phénotype. Vinod P. Shah, secrétaire scientifique du FIP, a remercié les participants et les orateurs. La conclusion de l’atelier a été que l’utilisation de l’information génétique en médecine individualisée a un potentiel important pour promouvoir le développement de médicaments et la santé humaine en optimisant la réponse aux médicaments. , l’efficacité du médicament et la prévention des réactions indésirables aux médicaments. L’atelier a discuté de divers obstacles empêchant l’avancement de la médecine individualisée dans la société, l’industrie et la pratique clinique. Les obstacles peuvent être surmontés par des approches intégrées; l’éducation des chercheurs, des praticiens cliniques et des patients et la promotion de la communication interactive entre les intervenants. En ciblant l’auditoire de l’AAPS, cet atelier était une étape parmi les nombreuses étapes que l’AAPS entend faire pour éliminer les obstacles à l’utilisation généralisée de la pharmacogénétique dans la découverte de médicaments et la pratique clinique.