Prédiction de la réponse à l’interféron pégylé associé à la ribavirine ILB Variation génique chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C

La variation du gène ILB est associée à une réponse virologique soutenue à l’interféron pégylé plus ribavirine dans le virus de l’hépatite C chez les patients monoinfectés par le VHC avec génotype Les données sur d’autres génotypes et sur les patients co-infectés par le VIH et le VHC sont plus limitées La capacité prédictive des variations du polymorphisme mononucléotidique chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, indépendamment du génotype du VHC. Le génotype rs a été déterminé par amplification en chaîne par polymérase chez des patients ayant reçu un traitement contre le VHC par interféron pégylé plus ribavirine. était TT chez les patients%, TC chez les patients%, et CC chez les patients% Les taux de RVS chez les patients avec génotype CC et ceux avec génotype TC ou TT, selon le génotype du VHC, étaient, respectivement,% et% P & lt; chez les patients avec génotype,% et% P = chez les patients avec génotype, et% et% P = chez les patients avec génotype Le niveau médian interquartile cholestérol à lipoprotéines de basse densité chez les patients atteints de CC rs était mg / dL – mg / dL par rapport mg / dL – mg / dL P = chez les patients avec TC ou TT Les prédicteurs indépendants de RVS étaient le génotype VHC – odds ratio [OR],; % intervalle de confiance [CI], -; P & lt; , rs CC OR,; % CI, -; P & lt; , charge plasmatique initiale d’ARN du VHC de ⩽, UI / mL OU,; % CI, -; P =, et sexe féminin OU,; % CI, -; Les variations du gène PIL Conclusions prédisent indépendamment la RVS chez les patients co-infectés par le VHC et le VHC avec infection par le VHC et le VHC. L’association entre le cholestérol et les lipoprotéines de basse densité du plasma suggère que le système ligand / récepteur des lipoprotéines de basse densité pourrait être impliqué. l’effet de ce génotype

La probabilité d’obtenir une réponse virologique soutenue chez les patients infectés par le virus de l’hépatite C chronique dépend de facteurs viraux, pathologiques et hostiles . Parmi les facteurs liés à l’hôte, les facteurs génétiques peuvent jouer un rôle critique. que les polymorphismes proches du gène ILB sur le chromosome, qui code pour l’interféron IFN-λ de type III, prédisent la RVS chez les patients monoinfectés par le VHC et traités par interféron pégylé plus ribavirine Spécifiquement, le polymorphisme singulucléotidique SNP rs, situé kilobases en amont De même, ce polymorphisme confère une capacité plus élevée d’éliminer spontanément le VHC . L’utilisation de ces marqueurs génétiques peut nous aider à sélectionner des patients qui ne le sont pas. sont plus ou moins enclins à répondre à l’interféron pégylé associé à la ribavirine Les informations sur la valeur prédictive des variations du gène ILB chez les patients porteurs de génotypes du VHC elle est plus limitée, mais des études récentes ont montré qu’ils sont également associés à la réponse à l’interféron pégylé plus ribavirine dans le génotype ou les transporteurs, considéré dans son ensemble, mais pas dans ceux

Les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH et VHC présentent des singularités concernant les prédicteurs de RVS. Ainsi, le taux global de réponse chez les patients co-infectés par le VIH / VHC est plus faible que chez les patients mono-infectés par le VHC. certaines conditions qui peuvent avoir un impact négatif sur la RVS sont plus fréquentes chez les patients infectés par le VIH ou exclusifs, comme les médicaments antirétroviraux qui interfèrent avec le traitement de l’hépatite C, la déplétion des cellules CD, l’insulino-résistance, la stéatose ou la fibrose avancée. le génotype rs prédit également la RVS chez les patients co-infectés par le VIH / VHC avec génotypes – considérés ensemble , mais des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ce point, connaître le rôle du génotype ILB chez les patients ayant des génotypes spécifiques du VHC et analyser la associations du génotype ILB avec d’autres facteurs pouvant influencer la RVS chez les patients co-infectés par le VIH / VHC Dans cette étude, nous avons cherché à évaluer si le polymorphisme était la région ILB prédit indépendamment la RVS dans une cohorte de patients infectés par le VIH atteints d’hépatite C chronique qui ont été traités avec de l’interféron pégylé plus ribavirine sans restriction de génotype du VHC

Méthodes

Cohorte d’étude D’octobre à juin, une cohorte de patients co-infectés par le VIH / VHC, naïfs pour l’interféron pégylé et la ribavirine, a commencé un traitement pour une infection chronique au VHC dans les centres de soins tertiaires du sud de l’Espagne. Au cours de chaque visite, des évaluations cliniques, biochimiques et hématologiques ont été réalisées. Un échantillon de sang total a été prélevé chez tous les patients et cryoconservé à – ° C. C pour les déterminations génétiquesTraitement médicamenteux Tous les patients ont reçu de l’interféron alfa-a pégylé à la dose de μg une fois par semaine ou de l’interféron alfa-b pégylé à la dose de μg / kg une fois par semaine, tous deux en association avec la ribavirine mg Patients hébergeant le génotype du VHC ou ayant reçu un traitement anti-VHC pendant des semaines s’ils avaient une charge plasmatique d’ARN du VHC indétectable La durée du traitement était de plusieurs semaines chez les patients restants. Au bout de plusieurs semaines, la réponse virale a été interrompue prématurément chez les non-répondeurs. La réponse virologique était la RVS, définie comme un ARN du VHC indétectable dans les semaines sériques après la fin du traitement. Dans le plasma, le taux d’ARN du VHC ⩾ log ou inférieur au seuil de détection à la semaine était considéré comme une réponse virologique précoce. Une réponse de fin de traitement était définie comme un ARN du VHC plasmatique indétectable à la fin du traitement. les patients présentant un ARN du VHC plasmatique détectable à la semaine étaient considérés comme non répondeurs. Une percée virologique était définie comme un ARN du VHC plasmatique détectable après une semaine de traitement chez des patients ayant une charge de VHC indétectable antérieure. La rechute était définie comme un manque de RVS. réponse au traitementLa charge plasmatique d’ARN du VHC a été mesurée à l’aide d’un test de réaction en chaîne par polymérase quantitative selon les e technique Cobas Amplicor HCV Monitor [Roche Diagnostic Systems], avec une limite de détection de IU / mL; Cobas TaqMan Ampli-Prep-Cobas [Roche Diagnostic Systems], avec une limite de détection de IU / mL; et Cobas TaqMan [Roche Diagnostic Systems], avec une limite de détection de IU / mLDtermination de l’ADN du génotype ILB a été extraite en utilisant la méthode automatisée d’extraction d’ADN pure MagNA Roche Diagnostics Le SNP a été génotypé en utilisant un test de génotypage TAQMAN personnalisé Applied Biosystems sur ADN isolé à partir d’échantillons de sang total L’ADN a été génotypé selon les instructions du fabricant sur un thermocycleur MX en utilisant le logiciel MXpro Stratagene Les chercheurs responsables des procédures de génotypage ne connaissaient pas d’autres données provenant des patients.Analyse des données L’équilibre de Hardy-Weinberg a été calculé à l’aide du logiciel Haploview http: // wwwbroadinstituteorg / haploview / haploview L’association entre la SVR et le génotype rs a été analysée Un modèle dominant TT = TC & lt; CC a été utilisé De même, nous avons évalué la relation entre le taux de RVS et les paramètres pouvant influencer la réponse au traitement du VHC. Pour cette analyse, la fibrose avancée était définie comme un stade de fibrose de F ou plus, selon le système de notation de Scheuer. , chez les patients ayant subi une biopsie du foie avant le traitement, ou en tant que raideur initiale du foie de ⩾ kPa, telle que déterminée par l’élastographie transitoire FibroScan; Échosens, chez ceux qui n’avaient pas subi de biopsie du foie par préthérapie Deux analyses de sensibilité ont été réalisées pour estimer la RVS D’une part, nous avons mené une approche en intention de traiter, considérant tous les patients non complétés ou manquants comme ayant échoué. , une analyse en cours de traitement, excluant les patients qui ont abandonné ou interrompu le traitement en raison d’effets indésirables, a été réalisée. Les associations entre la RVS et ces variables ont été évaluées sur une base de traitement.Les fréquences ont été comparées à l’aide du test Fisher. t test a été utilisé pour les comparaisons entre les variables continues dans les groupes si une distribution normale a été suivie, et le test U de Mann-Whitney a été utilisé si une distribution normale n’a pas été suivie Pour comparer les variables continues dans & gt; groupes, le test de Kruskal-Wallis a été utilisé La médiane a été utilisée comme valeur seuil lorsque des variables continues ont été catégorisées, sauf indication contraire Variables associées à la RVS dans l’analyse univariée avec P & lt; ont été introduits dans des modèles de régression logistique, où SVR était la variable dépendante. L’analyse a été réalisée en utilisant le progiciel statistique SPSS, version SPSS, et le progiciel Stata / SE Stata Aspects éthiques L’étude a été conçue et réalisée conformément à la Déclaration d’Helsinki. les comités d’éthique des deux hôpitaux participants Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit pour participer à cette étude

Résultats

Caractéristiques de la population étudiée Tous les patients étaient d’ascendance européenne Neuf pour cent des patients qui ont commencé la thérapie l’ont abandonnée en raison d’événements indésirables et% ont abandonné volontairement. Par conséquent, les patients constituaient la population en cours de traitement. La charge plasmatique initiale en ARN du VHC était de ⩽, UI / mL chez les patients% de numérations cellulaires CD étaient & lt; cellules / mm chez les patients%

Table View largeTélécharger slideMain Caractéristiques démographiques et cliniques de la population incluses dans l’analyse en cours de traitementTable Voir grandTélécharger slideMain Caractéristiques démographiques et cliniques de la population incluses dans l’analyse en cours de traitementRéponse à la thérapie VHC Dans l’analyse en intention de traiter, les patients atteints SVR Spécifiquement,% de patients avec des génotypes – et% de patients avec des génotypes – P & lt; SVR atteint Les chiffres correspondants dans l’analyse en cours de traitement étaient% pour la population totale,% pour les porteurs de génotype, et% pour ceux qui hébergent le génotype – P & lt; Les génotypes du génotype ILS étaient TT chez les patients%, TC chez les patients%, et CC chez les patients restants% Ces génotypes étaient dans l’équilibre de Hardy-Weinberg P = La fréquence de l’allèle C était significativement plus élevée chez les patients avec RVS% vs%; P = Les taux de RVS selon le génotype rs étaient de% dans les transporteurs de TT, de% dans les transporteurs de TC, et de% dans les transporteurs CC P & lt; La RVS était significativement plus fréquente chez les patients avec génotype CC que chez ceux avec génotype TC / TT, considéré dans son ensemble% vs%; odds ratio [OR],; % intervalle de confiance [CI], -; P & lt; Figure Différences entre les patients avec CC rs et ceux avec TC / TT concernant SVR ont été principalement observés chez les patients avec génotype ou VHC Figure Les taux de RVS chez les patients avec le génotype du VHC – étaient% dans les transporteurs CC et% dans les transporteurs TC / TT P & lt; Les taux correspondants chez les patients avec le génotype du VHC ou étaient% pour le génotype CC et% pour TC / TT P =

Figure Vue largeDownload slideRate de la réponse virologique soutenue SVR selon le génotype rs chez les patients avec le génotype HCV du virus de l’hépatite C, et Figure 9 – Diapositive de la réponse virologique soutenue SVR selon le génotype rs chez les patients avec le génotype VHC du virus de l’hépatite C % avaient le génotype CC et% avaient le génotype TC / TT P & lt; Aucune différence statistiquement significative n’a été trouvée en termes de percées virales ou de rechutes par rapport à rs Tableau Les taux de réponse à chaque moment du suivi par rapport au génotype ILB sont donnés dans le tableau

Tableau View largeTéléchargement des réponses virales pendant le traitement selon rs GenotypeTable View largeTéléchargement des réponses virales pendant le traitement selon rs GénotypeLa répartition des génotypes rs dans les porteurs de différents génotypes du VHC n’était pas uniforme Ainsi, patients avec génotype VHC,% avec génotype,% avec génotype, et% avec le génotype porté rs CC P = Portée interquartile médiane de la charge virale VHC de base chez les patients atteints de CC rs était log UI / ml versus log UI / ml chez ceux avec génotype TC / TT P = Il y avait une forte relation entre le génotype rs et le Ainsi, le niveau médian de LDL-C interquartile chez les patients atteints de CC rs était de mg / dL – mg / dL versus mg / dL – mg / dL P = chez les patients ayant un taux de cholestérol LDL-C faible. génotype TC / TT

Figure Vue largeDownload slideRelationship entre le génotype ILB et les niveaux plasmatiques de base du cholestérol à lipoprotéines de basse densité niveau LDL-C P & lt; Figure Vue largeDownload slideRelationship entre le génotype ILB et les niveaux plasmatiques de base du cholestérol à lipoprotéines de basse densité niveau LDL-C P & lt; Prédicteurs de la RVS Outre le génotype du VHC, le sexe féminin, le taux initial d’ARN du VHC, l’IU / mL, l’exposition à la dose prévue de VHC ⩾%, l’absence de traitement antirétroviral concomitant et l’absence de traitement par l’abacavir. associé à la RVS dans le tableau d’analyse univariée Le niveau de base médian de LDL-C plasmatique était mg / dL interquartile gamme, – mg / dL chez les patients qui ont atteint SVR et mg / dL intervalle interquartile, – mg / dL chez ceux qui ne P = Dans l ‘analyse multivariée, le génotype du VHC -, le génotype CC rs, le taux plasmatique de VHC ⩽, l’ UI / mL et le sexe féminin prédits indépendamment

Vue de la table grandDownload slidePredictors de la réponse virologique soutenue dans les Analyses univariées et multivariéesTable View largeDownload slidePredictors de la réponse virologique soutenue dans les Analyses univariées et multivariées Trente-neuf patients% portaient le génotype du VHC -, rs TC / TT et une charge plasmatique de VHC ⩾, IU / mL Seulement% de ces individus ont atteint la RVS

Discussion

il est possible que des changements dans le génotype rs soient associés à des anomalies dans la voie de transduction du signal IFN-λ, bien que les données fonctionnelles manquent d’IFN-λ, un autre interféron de type III, inhibe la réplication du VHC, augmente les niveaux d’interféronstimulés d’interféron alfa Il est concevable que l’IFN-λ, une cytokine étroitement apparentée ayant une activité contre d’autres virus comparable à celle de l’IFN-λ , fonctionne de manière similaire contre le VHC Cependant, l’absence d’association entre le génotype rs Le CC et la charge plasmatique inférieure de l’ARN du VHC plaident contre cette hypothèseL’association entre le génotype rs et les taux plasmatiques de LDL-C est frappante Des études in vitro ont montré que le LDL peut inhiber de manière compétitive la liaison du VHC au récepteur LDL. des récepteurs cellulaires du VHC Ce blocage compétitif entraverait l’infection des hépatocytes par le VHC En conséquence, des taux plus élevés de C-LDL plasmatique ont été démontrés. o être un prédicteur indépendant de la RVS chez les patients co-infectés par le VHC et chez les patients co-infectés par le VIH / VHC , dans des études spécifiquement conçues pour évaluer ce problème. De même, les SNP dans les récepteurs LDL sont similaires aux La réponse au traitement et la clairance spontanée du VHC Comment les variations de RS peuvent déterminer les niveaux de LDL-C n’est pas claire Certaines isoformes solubles du récepteur LDL sont induites en réponse à la stimulation par interféron Nous pourrions spéculer qu’un génotype RS autre que CC pourrait induisent des isoformes solubles du récepteur LDL, qui se lient aux LDL plasmatiques, diminuent les LDL et permettent une entrée plus facile du VHC dans la cellule hépatique. Études visant à rechercher une interaction génétique entre le locus ILB et le récepteur LDL ou les LDL ligands et LDL En attendant, un effet sur ce système devrait être considéré comme l’un des mécanismes sous-jacents putatifs qui expliquent l’impact des variations du gène ILB sur les La biopsie hépatique par préthérapie et la détermination du taux initial de LDL-C n’étaient pas disponibles chez tous les patients. En ce qui concerne la fibrose hépatique avancée préexistante, une évaluation de ce paramètre pourrait être réalisée chez la plupart des participants en utilisant soit biopsie ou élastographie transitoire Dans tous les cas, l’impact potentiel du taux de LDL-C et de la fibrose hépatique avancée sur la probabilité de RVS était beaucoup plus faible que celui du génotype rs. En outre, la résistance à l’insuline, un facteur associé à une Cependant, le rôle de la résistance à l’insuline en réponse au traitement du VHC chez les patients co-infectés par le VIH est controversé En raison de toutes ces raisons et des résultats d’études antérieures, il est extrêmement improbable que l’association entre le génotype ILB et la RVS trouvée dans cette étude est le résultat de facteurs confondants. D’autre part, ces résultats fournissent des De plus, nous fournissons des données spécifiques sur ce facteur dans le génotype et les infections du VHC. Ce sont les points forts de cette étude. Les déterminations du génotype ILB devraient être intégrées dans les soins cliniques quotidiens. , le génotype rs nous permet de sélectionner une sous-population avec une forte probabilité de répondre à la thérapie, et plus important, utilisé avec d’autres prédicteurs de la RVS, elle identifie les patients avec une très faible probabilité de RVS. ou, une charge d’ARN du VHC plasmatique de base & gt ;, UI / mL, et rs TC / TT atteint SVR dans la population incluse ici Selon ces résultats, la thérapie avec interféron pégylé plus ribavirine chez les patients avec l’ancien profil pourrait être différée jusqu’à de nouvelles options sont disponibles, au moins chez les patients sans fibrose avancée Ceci est important car une cure de faible probabilité de succès pourrait être épargnée chez près d’un quart de tous les patients, parce que% des participants à cette étude portaient le génotype VHC ou, un ARN du VHC charge & gt ;, UI / mL, et le génotype rs TC / TT En outre, le génotype ILB, avec d’autres prédicteurs de base de la réponse ou de la cinétique virale dans les premiers stades du traitement, pourrait nous permettre de concevoir des modèles pour prédire avec précision la RVS ou son absence, au moins chez certains des candidats traités par interféron pégylé plus ribavirine. En résumé, la variation du locus ILB est plus prédictif puissant de réponse chez les patients co-infectés par le VIH / VHC que ceux actuellement utilisés, comme la charge plasmatique en ARN du VHC Son effet est évident non seulement chez les patients porteurs du génotype du VHC mais également chez ceux porteurs du génotype du VHC. corrélation avec le taux plasmatique de LDL-C, qui pourrait jouer un rôle dans le mécanisme d’action de ce polymorphisme L’utilisation de ce génotype dans la pratique clinique de routine peut sélectionner des patients ayant une très forte ou très faible probabilité de traitement. esse

Remerciements

Nous remercions Isabel Gilabert et Luís Pérez pour leur soutien dans cette étude. Soutien financier Le Ministère Espagnol de la Santé ISCIII-RETIC RD /, la Fondation pour la Recherche et la Prévention du SIDA en Espagne /, subvention d’intensification de la Fundación Progreso y Salud de la Consejería de Salud de la Junta de Andalucia référence AI- à JAP, et une bourse de perfectionnement post-doctoral “Sara Borrell” de l’Instituto de Salud Carlos III SCO // aux conflits d’intérêt KNPotential Tous les auteurs: pas de conflits