Formuler le futur programme de recherche pour la prophylaxie post-exposition au VIH: défis méthodologiques et approches potentielles

Contexte Lors d’une réunion du Groupe de développement des lignes directrices organisée par l’Organisation mondiale de la Santé, des recommandations ont été faites pour la prophylaxie post-exposition et l’identification des lacunes de la recherche. Méthodologie Nous avons utilisé la voie de gestion clinique PEP et le système GRADE de classification, d’évaluation et de développement. Résultats Trois principaux modèles de conception d’étude ont été identifiés pour répondre à des questions de recherche: recherche par sondage et par interview pour identifier les obstacles à l’accès à la PPE et aux soins cliniques connexes; établissement d’un registre PEP mondial pour générer des données permettant d’éclairer le choix d’un régime médicamenteux PEP optimal, des toxicités médicamenteuses record résultant de régimes PEP spécifiques et suivre le suivi et le lien avec les soins, y compris la transition de la PEP à la prophylaxie pré-exposition; et essais contrôlés randomisés pour déterminer les stratégies optimales de promotion de l’observance nécessaires pour obtenir des résultats positifs après les conclusions du PEPC. Positionner les questions clés de recherche clinique et programmatique dans le cadre GRADE facilite la formulation d’un programme de recherche factuel et de futures révisions des directives

VIH, prophylaxie post-exposition, programme de recherche, lignes directrices, GRADEEn juin, l’OMS a révisé les recommandations mondiales fondées sur des preuves pour l’utilisation des antirétroviraux pour la prophylaxie post-exposition PEP pour prévenir la transmission du virus de l’immunodéficience humaine à la lumière des preuves actuelles. processus a été soutenu par un GDG Groupe d’experts sur le terrain qui a passé en revue les preuves issues des principaux examens systématiques pour formuler de nouvelles recommandations pour le choix des médicaments, les méthodes de prescription et la gestion clinique. Un élément essentiel de toute révision systématique est Dans cet article, nous présentons les approches potentielles pour la conduite de la future recherche sur le PEP VIH afin de surmonter la faisabilité ou les défis pratiques qui peuvent survenir. Nous démontrons comment le système GRADE peut être utilisé efficacement. comme un cadre conceptuel et un outil au-delà du disser la formulation et la qualification de recommandations pour identifier les futures priorités de recherche et les défis méthodologiques pour la recherche

Système GRADE

L’OMS a adopté le système GRADE pour l’élaboration de recommandations cliniques cliniques, programmatiques et de santé publique mondiales Le système GRADE permet l’utilisation explicite de facteurs susceptibles d’augmenter ou de diminuer la qualité des preuves à partir d’un point de départ déterminé par la conception de l’étude En plus d’évaluer la qualité des données probantes, l’approche GRADE comprend une évaluation des avantages et inconvénients potentiels, de l’utilisation des ressources et des valeurs et préférences des utilisateurs. Le GDG considère ces éléments ensemble pour déterminer la direction et la force d’une recommandation

Méthodes

Chaque recommandation du GDG VIH / PPE de l’OMS voir Remerciements a été motivée par une question clinique ou programmatique a priori identifiée dans la voie de prise en charge clinique du PPE VIH. Figure A Revue systématique réalisée pour chaque question et tableaux GRADE Evidence Profile résumant la qualité globale de Les preuves de chaque revue systématique ont été présentées au GDG. Le GDG a ensuite formulé une recommandation et déterminé la force de chaque recommandation.

Figure Vue largeTutoriel de gestion de la prophylaxie post-exposition PEP et questions cliniques et programmatiques clésFigure View largeDownload slideGestion clinique de la prophylaxie post-exposition PEP et questions cliniques et programmatiques clésPour chaque étape de la gestion clinique, nous avons tabulé: la question clinique ou programmatique; la recommandation formulée par le GDG ou un dossier indiquant qu’aucune recommandation n’a été faite; la force de chaque recommandation s’il y a lieu; la qualité de la preuve qui sous-tend la recommandation; le plan d’étude le plus approprié pour répondre à la question de recherche; conceptualisation d’un modèle d’étude pragmatique alternatif si la conception idéale n’était pas réalisable; et la prise en compte des défis méthodologiques de la conception de l’étude avec les biais potentiels identifiés. En plus de formuler des recommandations, les experts du GDG ont également examiné la voie de gestion clinique du PEP VIH et d’autres lacunes de recherche associées.

RÉSULTATS

Le tableau fournit un aperçu des futures priorités de recherche PEP et des conceptions d’étude jugées les plus réalisables pour répondre à chaque question clinique ou programmatique. Globalement, des formats clés de conception d’étude ont été identifiés pour répondre aux questions: soins cliniques connexes; établissement d’un registre PEP global pour générer des données permettant d’éclairer le choix d’un régime médicamenteux PEP optimal, d’enregistrer les toxicités médicamenteuses issues de régimes PEP spécifiques et de suivre le suivi et le lien avec les soins, y compris la transition de la PEP à la prophylaxie pré-exposition. ; essais contrôlés randomisés et randomisés visant à déterminer les stratégies optimales de promotion de l’observance nécessaires à la réussite de la PEP

PEP, peut confondre l’interprétation des régimes Quels sont les troisièmes médicaments préférés à utiliser pour la PEP chez les adultes et les adolescents LPV / r ou ATV / r est suggéré comme troisième médicament préféré pour la PEP VIH chez les adultes et les adolescents Si disponible, les alternatives suivantes peuvent être Considéré: DRV / r, RAL, EFV Conditionnel Très bas Comme ci-dessus Comme ci-dessus Comme ci-dessus Comme ci-dessus Quels sont les médicaments préférés à utiliser dans le schéma de base pour la PEP pour les enfants âgés de ≤ ans? ans ≤ y ABCTC ou TDFTC ou FTC peuvent être considérés comme des schémas alternatifs Strong Low Comme ci-dessus Comme ci-dessus Comme ci-dessus Comme ci-dessus Quel est le troisième médicament préféré pour la PEP pour les enfants ≤ ans LPV / r est recommandé comme troisième médicament préféré pour le PEP VIH chez les enfants âgés ≤ yATV / r, RAL, NVP si âgés & lt ;, et EFV ou DRV / r si y et plus peuvent être considérés comme des alternatives Conditional Très faible Comme ci-dessus Comme ci-dessus Comme ci-dessus Comme ci-dessus Adhérence Devrait être complet vs des trousses de départ peuvent être utilisées pour prescrire une PEP Une prescription complète d’antirétroviraux doit être fournie pour le PPE contre le VIH après l’évaluation initiale des risques. Fort Très faible Aucune autre recherche nécessaire Un ECR est peu susceptible de changer la force de la recommandation. Considérations pratiques de mise en œuvre Un Registre PEP global permettra d’identifier les paramètres où des kits de démarrage sont encore fournis. Ce sera à des fins de suivi et d’évaluation et non de recherche Confusion: Les fournisseurs et les sites qui utilisent des kits de démarrage peuvent avoir d’autres caractéristiques ou moins d’expérience, environnement favorable Quels types de stratégies d’observance devraient être offerts pendant la PPE? Un counseling d’adhérence amélioré est suggéré pour toutes les personnes qui initient le VIH. PEP Conditionala Modéré Un ECR comparant des stratégies d’adhérence spécifiques dans le contexte du PEP La taille de l’échantillon serait extrêmement le soutien de l’adhérence aimerait être considéré comme contraire à l’éthique, donnant lieu à des bras actifs La documentation des résultats des interventions d’observance de PEP uniques ou multisites par rapport aux témoins historiques peut fournir des indications pour la réplication dans d’autres contextes; Le registre mondial PEP nécessiterait des champs de données pour décrire diverses interventions. Confondre: Peut être difficile à randomiser par les patients dans les sites, car les mêmes fournisseurs devraient fournir différentes interventions d’adhérence PEP. Les caractéristiques du site et du fournisseur rendraient difficile la comparaison des interventions. et le lien avec les soins Quel est le test optimal et le lien avec le paquet de soins pour le PEP Non-pas inclus comme question dans la formulation initiale de la directive Non applicable Avis d’expert Un ECR comparant différentes stratégies pour les tests post-PEP La taille de l’échantillon serait extrêmement grande, car la non-réalisation de tests de suivi serait considérée comme contraire à l’éthique et entraînerait des bras actifs. La documentation des résultats d’algorithmes de test post-PEP uniques ou multisites par rapport aux témoins historiques pourrait fournir des indications pour la réplication dans d’autres contextes; Le registre PEP global nécessiterait des champs de données pour décrire diverses interventions. Confondre: serait difficile à randomiser par les patients dans les sites, car les mêmes fournisseurs seraient tenus d’utiliser différents algorithmes de test PEP.Les caractéristiques du site et du fournisseur rendraient difficile la comparaison des algorithmes de la PEP doit-elle être transférée à la PrEP? Non incluse dans la formulation de la ligne directrice initiale Non applicable Avis d’expert Un ECR comparant différentes approches pour évaluer les patients pour la PEP et pour les trier selon la taille de l’échantillon de la PrEP serait extrêmement important; La documentation des résultats des programmes de triage PEP-PrEP de sites uniques ou multiples, en comparaison avec les témoins historiques, peut fournir des indications pour la réplication dans d’autres contextes; Confusion: Il serait difficile de randomiser par les patients dans les sites, car la décision de discuter de la PPrE serait basée sur de nombreux problèmes spécifiques au patient, par exemple, la probabilité de la poursuite de la PPrE. risque répétitif d’infection par le VIH, adhérence au traitement par PEP, intérêt des patients pour la PrEP, rendant difficile la comparaison des algorithmes de triage Abréviations: TC, lamivudine; ABC, abacavir; ARV, antirétroviral; ATV / r, atazanavir boosté par le ritonavir; DRV / r, darunavir boosté au ritonavir; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; LPV / r, lopinavir stimulé par le ritonavir; NVP, névirapine; PEP, prophylaxie post-exposition; PrEP, prophylaxie pré-exposition; RAL, le raltégravir; ECR, essai contrôlé randomisé; MST, maladie sexuellement transmissible; TDF, fumarate de ténofovir disoproxil; OMS, Organisation mondiale de la santé; ZDV, zidovudinea Cette recommandation figure dans les directives consolidées de l’OMS sur la thérapie antirétrovirale et a été adoptée pour les directives PEP.

DISCUSSION

Nous avons appliqué le cadre GRADE pour améliorer l’identification et la description des recherches les plus appropriées et réalisables nécessaires pour renforcer la base de données pour les recommandations PEP actuelles et futures. En tenant compte de la qualité des preuves disponibles et de la force des recommandations actuelles, nous avons pu Pour identifier clairement les lacunes de recherche Lorsque les recommandations n’ont pas été faites, la connaissance experte de la voie de gestion clinique PEP a permis au GDG de formuler des questions de recherche clés et d’identifier le plan d’étude nécessaire. la transmission clinique La transmission du VIH est un événement peu probable en raison des cofacteurs biologiques et comportementaux et d’un résultat à conséquences graves pour l’individu affecté Par conséquent, l’administration PEP est souvent effectuée dans des situations d’urgence, avec des niveaux élevés d’anxiété. pour PEP Pourtant, en raison de la faible moyenne par contact H Le risque d’IV, les personnes qui ne prennent pas de PPE, ou qui initient un traitement mais qui ne sont pas adhérentes et qui ne supportent qu’une exposition discrète à haut risque ne sont pas susceptibles de devenir infectées par le VIH L’inefficacité relative de la transmission du VIH pour la majorité des expositions. la capacité de mener des essais randomisés sur différents schémas thérapeutiques, la durée du traitement, les protocoles de conseil et les protocoles de suivi postregimen

Priorités de recherche futures

Recherche qualitative

L’identification des obstacles à l’accès aux soins est un défi majeur pour garantir une prescription appropriée et opportune des PEP. Les experts membres du GDG ont partagé des rapports anecdotiques sur des situations où les professionnels de la santé hésitaient à prescrire PEP et ont conclu qu’il existait un manque de connaissance à grande échelle. L’identification des connaissances, des attitudes et des pratiques de prescription des prestataires de PEP avec la documentation associée des expériences de soins des bénéficiaires du PEP nécessiterait une recherche basée sur des enquêtes et des interviews Formulation de questions comparatives appropriées et de recommandations fondées sur des preuves concernant la les facteurs requis pour optimiser la prestation et la réception de la PPE à l’avenir ne seraient possibles qu’une fois que de telles données de base seraient disponibles. Le biais de désirabilité sociale pourrait limiter la capacité d’être confiant que les auto-évaluations des fournisseurs refléteraient la pratique clinique

Registre mondial

Idéalement, les données probantes pour éclairer les lignes directrices des interventions doivent être fondées sur les données obtenues des ECR. Cependant, d’autres modèles d’étude doivent être envisagés lorsqu’il existe des défis éthiques, statistiques et pratiques à la faisabilité d’un ECR tel qu’indiqué dans le tableau. Le GDG a recommandé qu’un registre mondial de la PEP soit établi pour normaliser la notification des données, enregistrer les toxicités dues à la PEP, pour aider à éclairer le futur choix du régime de médicaments PEP pour les adultes et les enfants, et Des registres ont déjà été établis pour d’autres questions de recherche sur le VIH pour lesquelles des ECR ne sont pas possibles , notamment l’innocuité des médicaments pendant la grossesse, et les données générées par ces registres ont directement éclairé les directives de l’OMS.

ECR des stratégies d’adhésion

D’autres méthodes d’aide à l’observance ont été envisagées dans les directives de l’OMS sur la thérapie antirétrovirale , et plusieurs d’entre elles peuvent convenir au PEP, comme le soutien par les pairs, les alarmes, la messagerie texte, les appels téléphoniques et les calendriers. Dans le même temps, il est reconnu que la recherche sur l’observance est notoirement difficile en raison des faibles différences de taux d’événements, ce qui limite la capacité d’un seul essai à montrer des différences significatives. identifier les interventions pour améliorer l’adhésion à la PPE devrait être informé par le traitement du VIH et d’autres études d’observance médicamenteuse et les leçons tirées d’interventions similaires, y compris, par exemple, la PrEP , la contraception orale et la prise en charge de l’infection tuberculeuse latente

Le cas particulier de la PEP à la PrEP

Lorsque la PEP a été recommandée pour la prévention de l’exposition professionnelle au VIH , on présumait que les expositions n’étaient pas intentionnelles et peu fréquentes. La reconnaissance des situations d’agression sexuelle, l’échec du préservatif et la découverte qu’un partenaire était infecté par le VIH Des études ultérieures ont montré que certains utilisateurs PEP non professionnels présentaient plus d’une fois, et un sous-groupe est devenu un utilisateur récurrent Avec la détermination ultérieure que l’utilisation pré-exposition des antirétroviraux pourrait réduire significativement le VIH. PrEP , il est clair qu’un sous-groupe de personnes présentant une PEP pourrait bénéficier de la PrEP Comme de nombreux utilisateurs PEP peuvent ne pas être à risque récurrent, de nouvelles études sont nécessaires pour aider les prestataires PEP de première ligne à déterminer efficacement les PEP. les utilisateurs pourraient bénéficier de la transition vers la PrEP Beaucoup des nuances de la gestion optimale sont discutées dans l’article par Jain et al dans ce supplément , mais des recherches supplémentaires sont justifiées, étant donné la nouveauté de la PrEP et l’absence d’une base de preuves suffisante pour suggérer les meilleures pratiques

Forces et limites de l’approche GRADE pour prioriser la recherche

La structure et la direction du cadre GRADE ont fourni un point de départ utile aux discussions du GDG sur les futures priorités de recherche. Les données probantes de faible qualité sont le premier et le plus puissant indicateur de la nécessité de recherches futures et / ou plus robustes. La recommandation peut également être informative, avec des recommandations conditionnelles indiquant généralement la nécessité de poursuivre la recherche par rapport aux recommandations jugées solides. Cependant, plusieurs recommandations de l’OMS ont inclus des recommandations solides basées sur des preuves de faible qualité. l’absence de données probantes de haute qualité Parmi celles-ci figure la recommandation d’une prescription d’antirétroviraux d’une journée complète pour le traitement de la PPE contre le VIH après une évaluation initiale des risques jugée de très mauvaise qualité; la recommandation pour zidovudine ZDV plus lamivudine TC comme épine dorsale préférée pour PEP VIH chez les enfants âgés de ≤ ans et que abacavir plus TC ou fumarate de ténofovir disoproxil TDF plus TC ou emtricitabine [FTC] peuvent être considérés comme des régimes alternatifs jugés de qualité médiocre; Cette contradiction apparente entre la force et les cotes reflète que des facteurs tels que les valeurs, les préférences et l’utilisation des ressources peuvent conduire à la force. de la recommandation en plus de la qualité des preuves Plusieurs questions cliniques et programmatiques ont été identifiées directement à partir de la voie de gestion clinique PEP basée sur l’opinion d’experts rassemblée dans le GDG. Nous croyons que le positionnement de ces questions dans le cadre GRADE facilitera les révisions futures des directives PEP étant donné que les questions clés associées au plan d’étude requis sont bien articulées et peuvent être traitées à mesure que de nouvelles données émergent

Remarques

Remerciements Nous reconnaissons les contributions précieuses du Groupe de développement des directives prophylactiques post-exposition de l’OMS: Université Linda Barlow-Mosha Makerere, Collaboration de recherche de l’Université John Hopkins, Ouganda, Groupe européen de traitement du SIDA Ferenc Bagyinszky, Hôpital Alexandra Calmy de Genève, Suisse, Hôpital universitaire Mohamed Chakroun, Faculté de médecine, Université de Monastir, Tunisie, Esther Casas Médecins Sans Frontières, Pays-Bas, Kenneth Dominguez Centres de contrôle et de prévention des maladies, États-Unis [CDC], Kimberley Green FHI Ghana, Jonathan Kaplan CDC, Cristiane Rapparini Riscobiologicoorg Network, Brésil, Htin Aung Hôpital spécialisé en scie Mingalardone, Myanmar, Francois Venter WITS Santé reproductive et VIH Institut, Afrique du Sud, Zhao Yan Centre national de prévention et de lutte contre les MST, Centre chinois de prévention et de contrôle des maladies, Chine le personnel supplémentaire de l’OMS faisait partie du comité de pilotage : Rachel L Beanland, Meg Doherty, Claudia Garcia Moreno Esteva, Jane Ferguson, Cadi Irvine, Martina Penazzato, Françoise Renaud-Thery, Nathan Shaffer, et Marco Vitoria Soutien financier Ce travail a été en partie soutenu par des fonds du projet de loi & amp; Melinda Gates FoundationSupplément parrainage Cet article apparaît dans le cadre du supplément «Prophylaxie Postexposure VIH», sponsorisé par l’Organisation Mondiale de la Santé Conflits d’intérêts potentiels KHM a reçu des subventions de recherche sans restriction de Merck, Gilead et Bristol-Myers Squibb Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués