Modélisation de l’impact de la thérapie antirétrovirale directement modifiée sur la suppression et la résistance au VIH, la progression de la maladie et la mort

Un modèle de simulation utilisant des hypothèses de Markov avec analyse d’incertitude de Monte Carlo a été évalué à des moments, des itérations Modifications du MDOT pour le virus de l’immunodéficience humaine améliorant l’observance du traitement à% des doses prescrites L’impact des interventions du MDOT sur les résultats biologiques et cliniques modélisés a été comparé pour les populations ayant des taux moyens d’adhérence, c’est-à-dire le pourcentage moyen de doses prescrites prises par chaque membre de la population n’ayant pas arrêté le traitement de%,%,% et MDOT réduit le risque d’échec virologique, développement d’infections opportunistes Au cours des essais, pour une population ayant% adhéré à la thérapie et une période de un mois, le MDOT a augmenté le taux médian de suppression virologique de%. à% des patients, a diminué le taux d’infection opportuniste de% à% des patients, et diminue Dans la même population, cependant, le MDOT a augmenté le taux de nouvelles mutations de résistance aux médicaments par personne pendant la période du mois. L’impact du MDOT était plus faible dans les populations où les taux d’adhérence étaient plus élevés. améliorera probablement les résultats cliniques dans les populations avec de faibles niveaux d’adhérence, mais pourrait ne pas être efficace pour prévenir la pharmacorésistance dans les populations expérimentées. Le MDOT peut être plus efficace pour prévenir la pharmacorésistance avec des schémas thérapeutiques puissants chez les patients naïfs de traitement

L’introduction du traitement antirétroviral hautement actif HAART a entraîné des réductions spectaculaires de la morbidité et de la mortalité dues à l’infection VIH De nombreuses études ont montré que l’adhésion au traitement est étroitement associée à la suppression virologique, à la conservation des cellules CD […] au SIDA et à la mort Cependant, le taux moyen d’observance du traitement est juste de% des doses prescrites dans la plupart des études avec des mesures objectives et peut être considérablement plus faible dans certaines populations où les obstacles à l’adhésion, tels que la toxicomanie, sont communs Modification directe du traitement MDOT, dans lequel l’administration de doses par jour est observée, a été proposée comme stratégie pour améliorer l’observance et les résultats du traitement sur la base de programmes pilotes démontrant des taux élevés de suppression virologique et résultats cliniques favorables Le MDOT a également été proposé en tant que stratégie de santé publique pour prévenir le développement d’une pharmacorésistance et Cependant, l’augmentation des taux d’observance n’implique pas une réduction des taux de résistance aux médicaments. Les données provenant de plusieurs groupes suggèrent que le risque de développement d’une résistance aux médicaments est plus élevé chez les patients ayant une adhérence élevée. avec suppression virologique incomplète [, -] Ceci peut s’expliquer par le fait que le virus résistant a moins de capacité de réplication que le virus sauvage et nécessite un niveau de pression médicamenteuse correspondant à des niveaux élevés d’adhérence afin de surpasser le virus sauvage [ Par conséquent, il est possible que les interventions qui améliorent l’observance puissent, paradoxalement, augmenter les taux de pharmacorésistance lorsqu’elles sont utilisées pour des populations dont les taux d’adhésion sont trop bas pour développer une pression médicamenteuse suffisante pour sélectionner un virus résistant. les relations pertinentes, nous avons estimé l’effet de MDOT sur les taux de suppression virologique, le développement Sur la base des observations des programmes DOT établis pour la tuberculose et des programmes MDOT pilotes pour l’infection par le VIH [,,], nous avons supposé que le MDOT améliorerait le respect par les patients du% de pharmacorésistance. Nous supposions que les programmes MDOT, en plus d’améliorer l’observance, augmenteraient la durée du traitement en diminuant le taux d’arrêt du traitement. Nous avons effectué des analyses de sensibilité pour évaluer l’impact de la progression de la maladie sur les résultats primaires avec les populations ayant des taux moyens d’adhérence, c.-à-d. les pourcentages moyens des doses prescrites prises par chaque membre de la population n’ayant pas interrompu le traitement de%,%,% et%

Méthodes

adhérence à l’observance mesurée par cette méthode est étroitement associée à la suppression virologique , la résistance et la progression vers le SIDA Comme modèle simple d’adhérence dans cette population, nous ajustons un modèle linéaire aux probabilités cumulatives de niveaux d’adhérence mesurés empiriquement. probabilité d’adhérence parfaite,%; Ce modèle a été utilisé pour décrire des populations hypothétiques avec des niveaux d’adhérence moyenne distribués mais différents en faisant varier l’interception acheter. Les niveaux d’adhérence simulés ont été supposés rester statiques pendant toutes les périodes modélisées. le taux d’arrêt du traitement est lié au niveau d’adhérence , nous avons supposé que le taux mensuel d’arrêt du traitement était de% des patients, à des niveaux d’adhérence de & lt;%; % de patients, à des taux d’adhérence de ⩾% et & lt;%; et%, aux taux d’adhésion de% -% HAART était supposé être arrêté pendant des mois après un événement de cessation et avoir un% de chance d’être repris tous les mois par la suite Les évaluations concernant le nombre de cellules CD au départ étaient encore basées sur des données dérivées du REACH cohorte Comme un simple modèle de distribution des comptes de cellules CD, nous avons choisi une distribution triangulaire, ajustant un bâton cassé, la régression log-linéaire à la fonction de probabilité cumulative% probabilité uniforme du nombre initial de cellules CD normales log – cellules / mm et% Probabilité uniforme du nombre initial de cellules CD normales – cellules / mm Les transitions vers les nouveaux nombres de CD dans les périodes modélisées – étaient basées sur des rapports publiés sur les changements dans le nombre de cellules CD dans les populations: populations d’essais cliniques avec suppression complète du virus, supposées être% populations adhérentes et non traitées, avec une adhérence équivalente à% Une interpolation en ligne droite a été utilisée pour modéliser la relation entre l’adhérence et le changement dans les cellules CD Sur la base de cette interpolation, la relation entre le nombre de cellules CD dans la période t – et la période t basée sur le niveau d’adhérence à a été modélisée comme CDt = CDt- × at – / intervalle interquartile pour le coefficient,; Les auteurs ont modélisé les transitions vers des états pathologiques d’infections opportunistes, y compris la pneumonie à Pneumocystis carinii, la maladie complexe Mycobacterium avium, la toxoplasmose, l’infection à cytomégalovirus et les infections fongiques et autres, ainsi que l’efficacité de la prophylaxie contre la pneumonie à P. carinii et le cytomégalovirus. par l’utilisation des probabilités de transition par strate de cellules CD calculées par Freedberg et ses collègues de Multicenter AIDS Cohort Study donnéesLes transitions à mort étaient basées sur les probabilités calculées par les numérations cellulaires CD par Hogg et al Ces auteurs décrivent une population cumulative. taux de mortalité toutes causes confondues de% SE,%, avec un nombre de cellules CD médian des cellules / mm et un rapport de risque par cellule / mm diminution de SE, sur la base des données précédemment publiées sur l’adhérence et la suppression de la charge virale, la probabilité de maintenir une charge virale de & lt; copies / mL VL & lt; a été modélisé avec une régression logistique à différents niveaux d’adhérence Cette probabilité de suppression de la charge virale en un mois a été modélisée comme pVL & lt; t = / [exp – × at], où expx désigne ex, où e est la base des logarithmes naturels SE pour l’interception,; SE pour le coefficient,, La relation empirique entre le niveau d’adhérence et le taux de résistance aux médicaments était dépendante de la valeur de la charge virale A des charges virales de & lt; copies / mL, il a été supposé qu’aucune évolution de la résistance aux médicaments était possible, sur la base du travail de Hermankova et al Patients avec une charge virale de & gt; On a supposé que les copies / ml développaient une pharmacorésistance sur la base d’une régression de Poisson de l’accumulation de nouvelles mutations de pharmacorésistance chez les personnes pour lesquelles l’adhérence et la virémie en cours étaient mesurées Sur la base de cette régression, mutations développées par mois DRMt pour les patients avec des charges de virus de & gt; copies / mL a été supposé être DRMt = exp- at × / SE pour l’interception,; SE pour coefficient, Pour simplifier, le développement d’une fraction d’une mutation de résistance dans un mois donné a été autorisé. Nous avons évalué les effets d’une intervention d’adhérence MDOT à des mois, ainsi que les effets de différents scénarios d’adhérence de référence, sur la base des hypothèses ci-dessus. Concernant la charge virale et la pharmacorésistance Dans le meilleur des cas, le MDOT était supposé ramener le taux d’adhérence moyen à% des doses prescrites.Pour étudier la précision de nos résultats, on a supposé que les estimations des paramètres étaient normalement distribuées autour de leurs moyennes. Le modèle a été exécuté à, itérations pour chaque niveau d’adhérence de référence ou cas d’intervention d’adhérence Ce processus a été répété plusieurs fois, en variant les estimations des paramètres Nous avons supposé que les erreurs pour les paramètres connexes, par exemple, les coefficients et intercepts au même processus étaient indépendants

Résultats

Le tableau montre les taux médian et moyen d’observance, de mortalité, d’infection opportuniste et d’atteinte de la charge virale de & lt; copies / mL, ainsi que le nombre de mutations de résistance aux médicaments par personne, à des niveaux moyens d’adhérence de la population de%,%,% et% de doses prescrites, distribués de la même manière que la cohorte REACH à San Francisco. toutes les personnes obtiennent un% niveau d’adhérence est également présenté médian -mois tous les taux de mortalité varient de% des patients, à% adhérence moyenne, à% des patients, à% adhérence moyenne Mise en œuvre d’un programme MDOT réduit la mortalité mensuelle à% Douze Le taux d’infection opportuniste varie de% des patients, à% d’adhérence, à% de patients, à% d’adhérence La mise en œuvre d’un programme MDOT réduit le taux d’infection opportuniste à% de la population en mois Le nombre médian de mutations pharmacorésistantes par personne par mois est, à% adhérence, et, à% adhérence Mise en œuvre d’un programme MDOT augmente le taux de pharmacorésistance à par personne par mois Enfin, les taux de réussite si la charge virale de & lt; copies / mL à des mois compris entre%, à% d’adhérence, à%, à% d’adhérence Dans le scénario MDOT, un chargement de virus de & lt; des copies / ml seraient obtenues en% de personnes

Tableau View largeTélécharger slideTable Taux d’adhésion au traitement, mortalité, infection opportuniste, nombre de mutations pharmacorésistantes, et atteinte du taux d’ARN du VIH de & lt; copies / mL à monthsTable View largeTélécharger slideTable Taux d’adhésion au traitement, mortalité, infection opportuniste, nombre de mutations pharmacorésistantes et atteinte du taux d’ARN du VIH de & lt; copies / mL à monthsFigures – montre les distributions de fréquences et les valeurs médianes de l’impact du MDOT sur chacun des résultats lorsqu’il est appliqué à une population avec un niveau d’adhérence moyen de%

Figure Vue largeDownload slideFigure Modification du nombre de nouvelles mutations de pharmacorésistance qui s’accumulent pendant des mois lorsque le traitement directement observé modifié MDOT est administré à une population avec un% d’adhérence moyenne à un traitement antirétroviral, modélisé par paires avec des estimations de paramètres variables dans Monte Analyse d’incertitude de Carlo L’axe des y représente la fréquence numérique du résultat; l’axe des x représente la valeur médiane du résultat Sur la queue droite de la courbe, les observations avec une valeur maximale de% ne sont pas montrées. Variation du nombre de nouvelles mutations de pharmacorésistance qui s’accumulent pendant les mois où elles sont modifiées directement observées la thérapie MDOT est administrée à une population avec% adhérence moyenne à la thérapie antirétrovirale, modélisée par paires avec des estimations de paramètres variables dans l’analyse d’incertitude de Monte Carlo L’axe des y représente la fréquence numérique du résultat; l’axe x représente la valeur médiane du résultat Sur la queue droite de la courbe, les observations avec une valeur maximale de% ne sont pas affichées

Vue de la figure largeDownload slideFigure Augmentation de la fraction de population dans laquelle la charge virale VL est & lt; copies / mL mois après modification du traitement directement observé MDOT est administré à une population avec% adhérence à la thérapie antirétrovirale, modélisée par paires avec des estimations de paramètres variables dans l’analyse d’incertitude de Monte Carlo L’axe des y représente la fréquence numérique des résultats; l’axe des abscisses représente la valeur du point milieu pour le résultatFigure View largeDownload slideFigure Augmentation de la fraction de la population dans laquelle le chargement de virus VL est & lt; copies / mL mois après modification du traitement directement observé MDOT est administré à une population avec% adhérence à la thérapie antirétrovirale, modélisée par paires avec des estimations de paramètres variables dans l’analyse d’incertitude de Monte Carlo L’axe des y représente la fréquence numérique des résultats; l’axe des x représente la valeur médiane du résultat

Discussion

Sur la base d’hypothèses largement dérivées d’études de populations indigentes vivant avec le VIH et expérimentées, notre modèle indique que les programmes MDOT qui atteignent uniformément le% de traitement ont le potentiel d’améliorer les taux de mortalité, d’infection opportuniste et de suppression virologique. dans le taux de ces résultats, cependant, n’empêchera pas le développement de la pharmacorésistance, et il peut effectivement augmenter les niveaux de population de virus pharmacorésistants Les personnes en échec de traitement qui ont une maladie avancée constituent le groupe le plus susceptible d’être agressif ” programmes de récupération d’adhérence, tels que MDOT Parce que la prédiction de l’observance par le prestataire est rarement meilleure que la randomisation , la sélection des candidats nécessitant une intervention intensive avant le début du traitement sera difficile. dans de telles populations est due à un déplacement de la distribution d’adhérence vers pression médicamenteuse plus élevée sans suppression virologique complète et est compatible avec le concept évolutif selon lequel le développement d’une pharmacorésistance nécessite des niveaux élevés d’adhérence pour sélectionner un virus résistant qui autrement serait moins en forme, autrement dit, aurait une capacité de réplication moindre. Les avantages peuvent être relativement élevés dans une population ayant% à% d’adhérence De tels niveaux d’adhérence ont été observés dans les populations indigentes urbaines où la consommation de drogues et la maladie mentale, y compris la dépression, sont courantes [, ,] Les avantages cliniques et de mortalité sont minimes dans les populations avec% -% adhérence, et MDOT, comme modélisé, ne conférerait aucun avantage dans les populations avec% adhérence Des niveaux d’adhérence de% -% ont été rapportés dans les études de traitement précoce dans les milieux pauvres en ressources. soulèvent des questions quant à l’impact de l’exposition quotidienne observée dans ces milieux Indépendamment de la population, Ces données suggèrent que le MDOT n’empêche pas le développement d’une pharmacorésistance et que le MDOT ne doit donc pas être justifié uniquement par des intérêts de santé publique dans la prévention de la pharmacorésistance. Ce modèle présente un certain nombre de limitations. Malgré la gamme de résultats, les tendances centrales du modèle, telles que représentées par les résultats médians, sont claires Prédiction plus précise des effets du MDOT Les estimations de paramètres utilisées dans la construction de ce modèle sont basées sur une population principalement traitée, principalement avec un traitement par des inhibiteurs de protéase non stimulés par le ritonavir; Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on applique les résultats de ce modèle à des populations naïfs de traitement ou à des combinaisons HAART différentes. Des taux plus élevés de suppression virologique sont possibles chez les populations naïfs de traitement traitées par des schémas thérapeutiques plus puissants et les régimes non nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse. Dans ce cas, le MDOT déplacerait l’équilibre vers une plus grande suppression virologique et moins de résistance aux médicaments. Ce modèle suppose que le taux d’évolution des nouvelles mutations de résistance aux médicaments varie uniquement avec l’observance et non avec le temps ou d’autres facteurs. analyses multivariées indiquant que l’observance est un prédicteur indépendant du taux d’accumulation de nouvelles mutations de résistance aux médicaments Le modèle suppose également que le nombre de cellules CD a le même rapport avec les résultats de santé, que le virus soit une souche résistante aux médicaments ou sauvage Enfin, le modèle ne tient pas compte la saturation des mutations pharmacorésistantes, ce qui est probable chez les patients ayant une exposition prolongée en l’absence de suppression virologique.Les interventions d’adhésion efficaces restent une priorité importante pour l’amélioration des résultats du traitement de l’infection par le VIH. La conception et la mise en Cependant, une compréhension plus complexe de la relation entre adhérence et résistance suggère que ces avantages ne se produisent pas toujours dans le même sens et devraient être pris en compte dans les discussions concernant les droits de propriété intellectuelle. circonstances et impact probable de ces interventions