Réaction paradoxale sévère pendant le traitement de la tuberculose disséminée chez un patient présentant des auto-anticorps anti-IFNγ neutralisants

Nous rapportons une femme thaïlandaise auparavant en bonne santé avec une tuberculose disséminée et des auto-anticorps neutralisants à l’IFNγ à haut titre, qui ont développé une réaction inflammatoire sévère au cours du traitement antituberculeux. L’IFNγ contribue au contrôle de la tuberculose chez les patients infectés par l’interféron gamma. mais apparaît inessentiel pour les réactions paradoxales de la tuberculose

réaction paradoxale, auto-anticorps, interféron-gamma, tuberculose disséminée, IRISL’interféron-gamma IFNγ-interleukine IL- axe est critique pour le contrôle des mycobactéries comme en témoignent les défauts mendéliens, qui confèrent une susceptibilité à ces organismes. Les autoanticorps anti-IFNγ sont associés à un adulte. En revanche, les auto-anticorps anti-IFNγ n’ont jamais été associés à une infection disséminée par Mycobacterium tuberculosis en l’absence d’autres infections opportunistes, même chez les tuberculeux endémiques, même chez les tuberculeux endémiques. régionsNous rapportons une femme thaïlandaise avec une tuberculose disséminée et une réponse inflammatoire paradoxale dramatique après le début du traitement, chez qui on a trouvé des autoanticorps anti-IFNγ neutralisants à haut titre

SOMMAIRE DU CAS

Une thaïlandaise âgée d’un an auparavant vivant aux États-Unis a été admise dans un hôpital communautaire en novembre avec une insuffisance respiratoire et une septicémie. La tomodensitométrie thoracique a montré des infiltrats pulmonaires bilatéraux avec opacification pulmonaire droite, mais aucun organisme n’a été identifié à la bronchoscopie, y compris une Elle s’est améliorée avec la vancomycine, la pipéracilline-tazobactam et la lévofloxacine, et après résolution de la septicémie et de l’insuffisance respiratoire, elle a été libérée à la maison. En janvier, elle a présenté des semaines de gonflement du cou, des fièvres intermittentes et des frissons. Deux semaines après l’instauration de la rifampicine, de l’isoniazide, de la pyrazinamide et de l’éthambutol, elle a développé une douleur thoracique pleurétique et un malaise avec une nouvelle cavité pulmonaire gauche. Figure 1. Adénopathies cervicales et axillaires.

Vue de la figure grandTélécharger la diapositive A, Série de tomodensitométrie En haut à gauche: cavité du lobe supérieur gauche remplie d’air à paroi mince En haut à droite: densités cervicales bilatérales contiguës à la surface sous-cutanée En bas à gauche: nombreuses lésions osseuses principalement sclérosées au niveau du rachis lombaire. os iliaque droit En bas à droite: abcès des tissus mous de l’aisselle gauche B, criblage multiplex des plasmas du patient et témoins normaux pour les autoanticorps anticytokine C, évaluation de la sous-classe IgG des immunoglobulines G anti-interféron IFN dans le plasma D du patient, sang périphérique normal ou patient cellules mononucléaires PBMC ont été incubées en présence de plasma normal ou patient et laissé non stimulé ou stimulé pendant quelques minutes avec IFNy Les cellules fixées et colorées pour intratellulaire phosphorylée STAT- ont été mesurées par cytométrie de flux, gating sur CD monocytesFigure View largeTélécharger la diapositive A, tomodensitométrie en haut à gauche : Cavité du lobe supérieur gauche à paroi mince remplie d’air Haut droit t: Dormations bilatérales des tissus mous cervicaux contiguës à la surface sous-cutanée En bas à gauche: nombreuses lésions osseuses principalement scléreuses au niveau du rachis lombaire et de l’os iliaque droit En bas à droite: Abcès des tissus mous de l’aisselle gauche B, Multiplexage des plasmas du patient et contrôle normal Les anticorps monoclonaux IgG anti-interféron IFN ont été incubés en présence de plasma normal ou patient et non stimulés ou stimulés pendant quelques minutes avec des cellules IFNγ. Fixé et coloré pour STAT phosphorylée intracellulaire ont été mesurés par cytométrie en flux, gating sur CD monocytesElèves semaines après le début du traitement, un nouveau ganglion lymphatique cervical antérieur suppurating × cm est apparu, suivi par le développement des abcès drainant dans le cou, l’aisselle et l’épaule, tous AFB frottis et culture négativeDurant la semaine de la «thérapie anti-drogue» , une nouvelle douleur à l’épaule gauche a conduit à la découverte de lésions lytiques dans la tête humérale gauche avec extension étendue des tissus mous, ainsi que dans la colonne vertébrale, le bassin et le sacrum. Les lésions hépatiques hyperintenses étaient présumées être des foyers supplémentaires de M tuberculosis. et la culture d’un aspirat de l’épaule gauche était négative; échocardiogramme n’a montré aucune lésion valvulaire Elle a continué à éprouver des sueurs nocturnes et des fièvres avec augmentation du taux de sédimentation érythrocytaire ESR et la protéine C réactive CRPShe a été référée à la National Institutes of Health NIH pour maladie clinique progressive malgré M tuberculosis Virus de l’immunodéficience humaine VIH infection a été exclue par des études sérologiques et antigéniques. Les drainages thérapeutiques multiples de son abcès axillaire sont restés AFB culture négative, soutenant une réponse inflammatoire paradoxale après traitement. Le patient a reçu un régime basé sur le poids approprié par observation directe et les taux sériques d’isoniazide et de rifampine ont été confirmés La prednisone mg / kg par jour a été commencée avec une amélioration rapide de l’appétit et de l’énergie. Au mois de son mois, la diminution de la prednisone, le cou et les lésions axillaires étaient sur le point d’être observés. fermé et sec, amplitude de mouvement dans son Le pyrazinamide a été interrompu au cours du mois de chimiothérapie, et elle est restée sous isoniazide, rifampicine et moxifloxacine pendant plusieurs mois. Depuis, elle n’a pas rechuté et est restée au repos. corticostéroïdes

Méthodes

Le patient a été approuvé par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses Comité d’examen institutionnel NIAID Protocoles approuvés par l’IRB -I- NCT et -I- NCT Le sang provenant des contrôles sains a été obtenu auprès du NIH Blood Bank selon des protocoles approuvés par l’IRB. à-° C jusqu’au test Les cellules mononucléaires du sang périphérique PBMC ont été obtenues par centrifugation en gradient de densité

Dépistage des autoanticorps anti-cytokines

Les plasmas des patients et des témoins ont été testés pour les autoanticorps anticytokine en utilisant une approche multiplexée, basée sur les particules L’isotype Immunoglobuline et la sous-classe IgG des auto-anticorps anti-IFNγ détectés ont été déterminés de manière similaire.

Détection de la production de STAT phosphorylée induite par IFNγ

Des patients et des PBMC normales ont été cultivés dans un milieu RPMI complet mM glutamine, mM Hepes, U / mL de pénicilline, μg / mL de streptomycine avec% de patient ou de plasma témoin Les cultures étaient non stimulées ou stimulées avec IFNγ U / mL, Actimmune pendant minutes à ° C Monocytes ont été identifiés par CD BD Pharmingen coloration de surface avant d’être fixé et perméabilisé pour la coloration intracellulaire avec Transducteur de Signal antiphosphorylé et Activateur de Transcription STATY anticorps BD Biosciences Les données ont été recueillies en utilisant FACSCalibur BD Biosciences, analysées en utilisant FlowJo Treestar et graphique avec Prism Graphpad

RÉSULTATS

Le patient avait un nombre normal de lymphocytes à l’admission NIH [CD / μL%, CD / μL%, CD / μL%, NK / μL%] Nous avons détecté des anticorps anti-IFNγ à titre élevé principalement de sous-classe IgG Figure Patient mais non contrôle le plasma a inhibé la phosphorylation de STAT induite par IFNγ dans les PBMC normales, tandis que les PBMC du patient lavées sans plasma autologue ont démontré une phosphorylation STAT induite par IFNγ normale, en accord avec son expression normale de IFNγR Figure Bien que les taux plasmatiques nets d’interféron gamma ont été supprimés. -production d’IFNγ et TNFα du facteur de nécrose tumorale a été observée lorsque des lymphocytes T CD ont été stimulés avec de l’antigène tuberculinique in vitro voir Figure supplémentaire Les stéroïdes systémiques ont été initiés en juin,

DISCUSSION

L’IFNγ est produit en grande partie par les cellules CD Th et NK, entre autres, et est critique pour l’activation des macrophages et pour contrôler les mycobactéries et les champignons intracellulaires, comme le montrent les désordres axiaux IL- / IFNγ Les autoanticorps anti-IFNγ ont été identifiés principalement chez les patients du Sud-Est. origine, qui ont disséminé des microbactéries non tuberculeuses, des infections NTM ou d’autres pathogènes intracellulaires, confirmant le rôle critique de cette voie dans leur contrôle Rituximab a réduit les titres anti-IFNγ chez les patients réfractaires, permettant la clairance des infections mycobactériennes. Les autoanticorps anti-IFNγ de la tuberculose sont moins clairs Les individus du sud-est asiatique de Browne et al ont des autoanticorps anti-IFNγ avec tuberculose pulmonaire ou disséminée qui ont également eu d’autres infections opportunistes, telles que les MNT disséminées, les salmonelles, les champignons et / ou la varicelle. Des niveaux accrus d’auto-anticorps anti-IFNγ ont été précédemment identifiés chez les patients avec modera tuberculose pulmonaire sévère par rapport aux niveaux chez les témoins sains, mais ils étaient à faible titre et n’ont pas été examinés pour la neutralisation ou l’activité biologique Même parmi les autres formes génétiques de susceptibilité mycobactérienne, y compris le récepteur IFNγ et les mutations des récepteurs IL- Bien que l’étiologie microbienne de la présentation initiale de notre patient avec pneumonie et insuffisance respiratoire reste incertaine, cet événement grave peut être une conséquence de son immunodéficience ou, alternativement, la production précipitée des autoanticorps anti-IFNγ qui l’ont laissée sensible à la tuberculose disséminée. le premier cas décrit de tuberculose disséminée comme unique infection opportuniste en présence d’autoanticorps anti-IFNγ neutralisants à titre élevé, ce patient offre de nouvelles perspectives sur la réaction inflammatoire paradoxale qui survient pendant le traitement de la tuberculose. L’infection à Mycobacterium tuberculosis supprime l’immunité de l’hôte par modulation de la réponse à l’activation, la production réduite de cytokines inflammatoires telles que IFNγ et IL-, et l’induction de l’apoptose des cellules T Lors de l’initiation de la thérapie anti-mycobactérienne, des réactions paradoxales surviennent chez jusqu’à% des patients tuberculeux monoinfectés , souvent associé à une charge bacillaire M tuberculosis élevée Le mécanisme de cette reconstitution immunitaire exubérante, qui peut émerger avec le déclin des caractéristiques immunosuppressives de l’infection à M tuberculosis, peut être parallèle à celui des patients co-infectés TB-VIH qui commencent un traitement antirétroviral. Dans le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire associé au VIH IRIS, l’ART permet l’expansion rapide des lymphocytes T CD spécifiques à M tuberculosis, caractérisés par des niveaux élevés de cellules T CD productrices d’IFNγ et d’IFNγ Parmi les études longitudinales, IFNγ spécifique à l’antigène -responses ont été trouvés de manière variable chez les patients non-IRIS et la véritable contribution de l’IFNγ dans la pathologie IRIS reste sous q uestion Dans un modèle murin de maladie de reconstitution immunitaire associée à Mycobacterium avium, l’injection de cellules sauvages de type sauvage par rapport aux lymphocytes T IFNγ – / – CD chez des souris déficientes en lymphocytes T infectées chroniquement a entraîné une perte plus rapide et la mort même dans ce modèle murin, IRIS se produit toujours en l’absence de signalisation IFNγ, quoique avec une cinétique retardée arrêt du tabac. Par conséquent, bien que IFNγ semble contribuer à la pathologie IRIS, il n’est pas essentiel que IRIS survienne chez les souris. une caractéristique des deux réactions paradoxales et IRIS et conduit à un amorçage excessif de la réponse immunitaire innée, avec des contributions significatives à la pathologie IRIS Les niveaux de cytokine de nos patients avant la thérapie stéroïdienne systémique, voir tableau supplémentaire suggèrent des réponses innée et myéloïde active, qui peut avoir été affectée par ses niveaux d’auto-anticorps De faibles taux d’IL, observés chez notre patient et variablement observés dans les IRIS associés à la TB-VIH, suggèrent En outre, les niveaux élevés de prastéroïdes de IL- voir le tableau supplémentaire étaient comparables à ceux des patients TB-HIV IRIS Le TNF et l’IL- contribuent directement à la CRP élevée, à l’émaciation grave et à la survie réduite chez les souris murines. IRIS En outre, la production d’IL et son rôle dans IRIS sont complètement indépendants de l’IFNγ dans le modèle murin De même, les charges bactériennes élevées permises par le déficit en IFNγ et l’IL- et TNF élevés peuvent aussi avoir entraîné la pathologie inflammatoire chez notre patient. de la tuberculose disséminée dans le cadre d’anticorps neutralisants anti-IFNγ compliqués par une détérioration immunitaire lors du traitement antituberculeux démontre que l’IFNγ est important pour le contrôle de l’infection par M tuberculosis mais n’est pas nécessaire pour le développement de réactions paradoxales

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Programme de recherche intra-muros de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses des Instituts nationaux de la santé ZO-AI-SKB est actuellement dans la FDA / CBER Food and Drug Administration / Centre for Biological d’intérêt Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués