Association du sérotype avec le risque de décès dû à la pneumonie à pneumocoque: une méta-analyse

Contexte Les sérotypes capsulaires de Streptococcus pneumoniae diffèrent grandement en ce qui concerne la prévalence du portage rhinopharyngé, le caractère invasif et l’incidence de la maladie. Il existe cependant un certain débat sur la question de savoir si le sérotype affecte indépendamment le résultat de la maladie pneumococcique invasive. ratios de létalité de sérotypes spécifiques et rôle des facteurs hôtes dans ces relations Nous avons évalué si le risque de décès dû à la PI est une propriété stable associée au sérotype dans les études, puis comparé les estimations de l’effet combiné avec les corrélats épidémiologiques et biologiques. et méta-analyse des résultats de maladies spécifiques au sérotype chez les patients atteints de pneumonie et de méningite Les estimations spécifiques à l’étude du risque de mortalité ont été regroupées à partir d’études fournissant des données sérotypiques sur la pneumonie et la méningite à l’aide d’une méthode à effets aléatoires. sérotype comme référence Poo On a observé des différences significatives dans les estimations RR parmi les sérotypes chez les patients atteints de pneumonie bactériémique. Dans l’ensemble, les sérotypes F ont été associés à une diminution des RR et des sérotypes, A, B, N et F étaient associés à des RR augmentés Les résultats chez les patients atteints de méningite ne différaient pas significativement entre les sérotypes Les sérotypes avec augmentation des RR avaient une prévalence élevée, une faible invasivité, et étaient plus fortement encapsulés in vitroConclusions Ces résultats suggèrent que les résultats IPD , comme d’autres mesures épidémiologiques, est une propriété stable associée au sérotype

Streptococcus pneumoniae, ou pneumocoque, est une cause importante de pneumonie, méningite, otite moyenne et septicémie et est associée à une morbidité et une mortalité significatives dans le monde entier. Il existe des sérotypes pneumococciques et chacun produit une capsule polysaccharidique unique qui protège la bactérie contre les effecteurs immunitaires. Le sérotype affecte de nombreux aspects de l’épidémiologie pneumococcique Les rangs des sérotypes trouvés dans le transport nasopharyngé et les maladies invasives sont similaires partout dans le monde, à quelques exceptions près. maladie par épisode de portage, est une propriété stable Il existe une relation inverse entre la prévalence de portage d’un sérotype et son envahissement et entre la sévérité de la maladie et le caractère invasif Le résultat d’un cas de maladie invasive pneumococcique IPD peut être affecté par les deux facteurs bactériens, tels que le sérotype, et les caractéristiques de l’hôte, comme la vieillesse, très yo âge, statut socioéconomique faible, qualité des soins, alcoolisme, immunodéficience et autres conditions sous-jacentes Certaines études ont montré que même après contrôle des facteurs hôtes pertinents, certains sérotypes sont indépendamment associés à des résultats plus graves De même, expérimental des études chez la souris ont montré que les sérotypes diffèrent dans leur capacité à provoquer une maladie sévère , et les souches avec des capsules plus volumineuses sont plus virulentes chez les animaux que les souches du même sérotype avec des capsules plus petites Parmi les sérotypes – corrélés avec les taux de létalité pour ces sérotypes chez l’homme Bien qu’un certain nombre d’études aient étudié la relation entre sérotype et issue de la maladie, elles diffèrent par les types de syndromes cliniques inclus, l’âge des populations étudiées , et les covariables incluses lors de la dérivation des estimations de l’effet En conséquence, les études publiées diffèrent en Nous avons effectué une revue systématique et méta-analyse des résultats IPD par sérotype pour évaluer la stabilité de ces estimations parmi les études Nous avons constaté que Les résultats cliniques de la pneumonie bactériémique, tels que la prévalence du portage et le caractère invasif, constituent une propriété stable associée au sérotype, et nous émettons l’hypothèse des raisons biologiques de ces tendances

Méthodes

Maladie, «sérotype», «type», «fatalité», «mortalité» et «gravité» et résumés examinés pour le contenu Des études supplémentaires ont été identifiées à partir de listes de référence et de textes publiés Études anglophones du présent ont été considérées comme fournissant des données spécifiques au sérotype sur le nombre de cas de maladies invasives et le nombre de décès, bien que de nombreuses études plus anciennes aient été exclues parce qu’elles n’utilisaient pas les procédures diagnostiques contemporaines et n’exigeaient pas l’isolement des bactéries des sites stériles. Les raisons de l’exclusion étaient les suivantes: les résultats n’étaient pas stratifiés par syndrome, les définitions de cas n’exigeaient pas l’isolement de bactéries d’un site normalement stérile, ou l’étude ne contenait pas de groupe de référence, ne contient pas de données extractibles dans la publication, ou chevauché avec d’autres études incluses dans l’analyse En outre, compte tenu de notre pr En ce qui concerne les études qui ne fournissent pas suffisamment de détails dans le texte original, nous avons tenté de contacter les auteurs correspondants des études pour obtenir des données supplémentaires. Les patients inclus dans les études identifiées ont été inclus. s’ils avaient des isolats pneumococciques obtenus à partir de sang ou de liquide céphalo-rachidien avec un diagnostic clinique de pneumonie ou de méningite goutte. Les pneumonies non bactériennes n’ont pas été incluses dans cette analyse. Nous avons utilisé les diagnostics rapportés dans les études originales. Des données supplémentaires sur l’évolution de la pneumonie chez des patients adultes sans comorbidités connues ont été obtenues à partir de l’ensemble de données récemment décrit par Harboe et al Estimations spécifiques au sérotype du caractère invasif et de la fréquence de transport nombre de fois un serot Comme décrit précédemment, nous avons mesuré le degré d’encapsulation in vitro en utilisant des variantes de gélules qui ont été créées en laboratoire sur le fond génétique TIGR Les souches ont été cultivées sur Plaques TSAII, remises en suspension dans une solution saline tamponnée au phosphate, et mélangées avec l’isothiocyanate de fluorescéine FITC-dextane, une grosse macromolécule qui est exclue de la région capsulaire dense Nous avons ensuite mesuré la zone d’exclusion FITC-dextran pour – bactéries avec une éclipse Nikon. Les mesures d’encapsulation sont présentées comme l’aire moyenne de la zone d’exclusion du FITC-dextran en pixelsSélection des sérotypes pour comparaison Pour être incluses dans la méta-analyse, nous avons seulement considéré les sérotypes trouvés dans au moins différentes études avec au moins des isolats dans chaque étude pour la méta-analyse de la pneumonie ou au moins différentes études pour la méta-analyse de la méningite Toutes les études disponibles, indépendamment Nous avons calculé le risque de décès spécifique au sérogroupe RR et le pourcentage d’intervalles de confiance par rapport au sérotype Le sérotype a été choisi parce qu’il est courant de déterminer la taille de l’échantillon. Dans les situations où il n’y a pas eu de décès, une valeur de a été ajoutée à chaque composante du RR avant le calcul. Analyse statistique Les RR regroupés pour chaque sérotype ont été calculés en utilisant un nombre aléatoire de décès. -effects model utilisant le paquet “me-tan” dans Intercooled Stata v StataCorp Il pourrait y avoir de vraies différences dans les RR entre les sites d’étude attribuables à différentes souches bactériennes circulantes ou à des différences dans la population hôte Bien qu’une approche à effets fixes calcule les poids fondée uniquement sur la variance des études et suppose que tous les RR proviennent de la même population sous-jacente, le modèle à effets aléatoires tient compte des différences potentielles entre les études et répartit les poids plus équitablement. Des analyses distinctes ont été effectuées chez les patients atteints de pneumonie et de méningite. Nous avons stratifié la méta-analyse par groupe d’âge – pédiatrique ou adulte tel que défini dans le tableau. Pour mieux évaluer si le sérotype est associé à un résultat indépendant de l’âge, nous avons utilisé les données de l’étude néerlandaise et de l’étude multicentrique en logistique. régressions pour calculer le rapport de probabilité de décès pour chaque sérotype comparé au sérotype et effectué la régression avec ou sans un prédicteur pour l’âge du patient spline cubique Nous avons trouvé que l’ajustement pour l’âge n’a pas beaucoup affecté l’odds ratio dans les études que nous avons examinées. en ligne],, suggérant que le sérotype affecte indépendamment les résultats de la maladie, ce qui est compatible avec l’aileron publié dings

Caractéristiques de l’étude incluse dans les méta-analyses Dans un effort pour évaluer l’influence des comorbidités de l’hôte, nous avons comparé les RR de patients adultes danois sans comorbidités connues avec les RR globaux regroupés, Les corrélations de rang de Spearman ont été utilisées pour comparer les RR groupés avec les données de prévalence de transport et d’invasivité et avec les mesures in vitro. L’hétérogénéité entre les études a été évaluée en utilisant l’approche I, qui détermine le pourcentage de variabilité attribuable aux hétérogénéité vraie plutôt que variation aléatoire Il a été suggéré qu’une valeur I de & lt;% reflète de faibles niveaux d’hétérogénéité

RÉSULTATS

Risque de décès dû à la pneumonie Nous avons analysé les études résumées dans le tableau tiré des États-Unis, Europe, Afrique et Moyen-Orient couvrant jusqu’à présent Cinq des ensembles de données inclus les patients pédiatriquesAmong patients pneumonie bactériémique, nous avons trouvé des différences significatives dans les RR regroupés parmi sérotypes Figure; Annexe [disponible en ligne], Tableau A Dans l’ensemble, les patients atteints de pneumonie causée par les sérotypes A, B, N et F étaient significativement plus susceptibles de mourir que les patients sérotypés. En outre, pour les sérotypes A et F, bien que non statistiquement significatif En revanche, les patients infectés par les sérotypes, F, étaient significativement moins susceptibles de mourir que ceux infectés par le sérotype, et les RR des sérotypes et ont également diminué, mais pas de manière significative Dans la plupart des cas, nous n’avons pas observé de différence entre les estimations RR chez les adultes et les enfants Annexe A [disponible en ligne], Tableau A, bien que les estimations pour les enfants soient moins précises en raison du nombre relativement faible de décès pédiatriques inclus dans cette méta-analyse. Cependant, ceci pourrait être attribué, en partie, au biais introduit dans les petites études pédiatriques par le facteur de ajout aux composants du RR dans les cas où il n’y avait pas de décès Cette correction conduit à l’apparition d’un RR artificiellement important pour les sérotypes avec peu d’isolats. Tous les sérotypes présentaient de faibles niveaux d’hétérogénéité parmi les études basées sur les valeurs I, à l’exception des sérotypes V et F, qui présentaient des niveaux modérés d’hétérogénéité Figure; Annexe [disponible en ligne], tableau A

Figure Vue largeTableau de téléchargementRatios de risques spécifiques à l’étude et groupés RR pour décès dus à une pneumonie bactériémique comparé au sérotype Diamants fermés représentant un intervalle de confiance RR spécifique à l’étude [CI] Les diamants ouverts représentent le RR groupé% CI I indique la quantité de variation dans le RR due à l’hétérogénéité Seules les études avec ≥ isolats du sérotype sont montrées, bien que toutes les études aient été utilisées pour calculer le RR et évaluer l’hétérogénéitéFigure View largeTélécharger les lamesRapports de risque spécifiques à l’étude et groupés RR pour décès dus à une pneumonie bactériémique comparée au sérotype RR% IC% I représente la quantité de variation du RR due à l’hétérogénéité Seules les études avec ≥ isolats du sérotype sont montrées, bien que toutes les études aient été utilisées pour calculer le RR et évaluer l’hétérogénéité. Parmi les patients atteints de méningite, nous avons trouvé que les différences dans les RR entre les sérotypes étaient moins prononcées. Comme il n’y avait pas de sérotype pour lequel le RR était significativement différent de l’Annexe, il a été établi que près de% des patients identifiés dans la méta-analyse de la pneumonie provenaient de l’étude danoise. Nous avons recalculé les estimations de l’effet groupé sans les données danoises et trouvé une forte corrélation entre les RR calculés sans les données danoises et les estimations danoises seulement ρ =; P & lt; Figure A, indiquant que les estimations ne sont pas indûment influencées par l’inclusion de cette grande étude

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveA, Comparaison des rapports de risque RRs calculés parmi les patients danois atteints de pneumonie bactériémique adulte par rapport aux RR groupés de toutes les autres études B, Comparaison des RR calculés chez les adultes pneumonies bactériennes danoises adultes sans comorbidités connues avec les RR regroupés globaux représentant tous Comparaison des ratios de risque RR calculés chez les patients danois atteints de pneumonie bactériémique adulte par rapport aux RR regroupés de toutes les autres études B, Comparaison des RR calculés chez les adultes adultes atteints de pneumonie bactériémique danoise sans antécédents connus Co-morbidités avec les RR agrégés globaux représentant toutes les études sauf les cas danois à faible comorbidité. Corrélation des estimations de pneumonie regroupées avec les RR de patients sans comorbidités connues. Les comorbidités de l’hôte pourraient affecter le résultat de la PI et faire apparaître les sérotypes plus fréquemment les patients avec les conditions préexistantes sont plus virulentes En conséquence, nous avons évalué si les cas sans comorbidités connues auraient un profil de sévérité de la maladie similaire parmi les sérotypes comparés aux RR globaux regroupés. Environ% des adultes atteints de pneumonie bactériémique dans l’étude danoise n’avaient pas comorbidité diagnostiquée Nous avons calculé les RR de ces patients et également recalculé les RR globaux regroupés pour exclure ces patients sans comorbidités connues Il y avait une forte corrélation ρ = Figure B entre les RR des patients sans comorbidités connues et les RR globaux recalculés, indiquant que les RR sont peu susceptibles d’être fortement biaisés par les comorbidités de l’hôte et pourraient refléter les vraies différences entre sérotypes. Association de RR spécifiques au sérotype avec la prévalence du portage, le caractère invasif et le degré d’encapsulation des sérotypes infectants Nous avons ensuite comparé les RR regroupés des patients atteints de pneumonie bactériémique avec prévalence de portage spécifique au sérotype Rs également en corrélation avec les données sur la prévalence du portage du conjugué pré-pneumococcique provenant d’études en Angleterre. années; ρ =; P & lt; , La Gambie – contrôles placebo de mois; ρ =; P & lt; , les Pays-Bas & lt; ans; ρ =; P & lt; , États-Unis & lt; ans; ρ =; P & lt; , et le Canada le plus souvent & lt; ans; ρ =; P & lt; Parmi les enfants du Kenya, cette association était plus forte chez les plus jeunes que les années ρ =; P & lt; que chez les enfants plus âgés de la même population ρ = Il est intéressant de noter que les sérotypes avec une prévalence élevée et des RR élevés ont tendance à être moins invasifs Enfin, nous avons comparé les RR regroupés pour une pneumonie bactériémique. les sérotypes encapsulés avaient tendance à être associés à des RR plus élevés ρ =; P & lt; Figure

Figure Vue largeDownload slideRelationship entre les ratios de risque spécifiques au sérotype RR et mesures épidémiologiques et microbiologiques Le RR spécifique au sérotype chez les patients atteints de pneumonie est lié à la prévalence du portage dans une étude pédiatrique en Angleterre nombre d’isolats nasopharyngés A , invasifs B , et degré Comparaison entre les ratios de risque spécifiques au sérotype RR et mesures épidémiologiques et microbiologiques Le RR spécifique au sérotype chez les patients atteints de pneumonie est lié à la prévalence du portage dans une étude pédiatrique en Angleterre Nombre d’isolats nasopharyngés A , envahissement B , et degré d’encapsulation en pixels C Il n’y avait pas d’isolats en cage pour les types ou

DISCUSSION

Les résultats sont également cohérents avec d’autres études individuelles qui ont abordé ce sujet mais n’ont pas répondu à nos critères d’inclusion [,,] Annexe [en ligne], Tableau Les facteurs bactériens en plus de la capsule contribuent probablement à la sévérité de la maladie Les études chez l’animal démontrent que différentes souches du même sérotype diffèrent en virulence Par conséquent, les différences régionales ou les changements au cours du temps pourraient influencer la virulence. sérotype spécifique Les mesures de taille de capsule décrites ici ont été effectuées sur des souches créées en laboratoire puis isolées du nez de souris et ont été confirmées en utilisant des isolats cliniques de transport non montrés. Il est possible, cependant, que parmi les isolats de maladies, suivrait un modèle différent Bien que nous nous sommes concentrés sur l’importance de microb caractéristiques biologiques, les facteurs de l’hôte jouent également un rôle important Un certain nombre d’études ont montré que le sérotype affecte indépendamment les résultats de la maladie, tandis que d’autres suggèrent que les facteurs de l’hôte sont plus importants. Avant de regrouper les RR, nous avons trouvé un bon accord entre nos RR groupés et les estimations des patients atteints de pneumonie qui n’ont pas de comorbidités connues. Le taux de létalité relativement faible chez les enfants rend difficile l’estimation des RR regroupés. Les directives des RR étaient les mêmes chez les adultes et les enfants. Pour généraliser nos résultats aux nouveau-nés, chez lesquels la charge de morbidité est élevée, ou à des sous-groupes de patients atteints de syndromes spécifiques, comme l’empyème, une étude plus poussée serait nécessaire. l’accès aux soins de santé, la prévalence de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine ou les différences inhérentes à l’hôte pourraient Cependant, bien que les CFR absolus diffèrent d’une étude à l’autre, les directions des RR sont similaires chez les populations d’Amérique du Nord, d’Europe et d’Afrique, ce qui suggère que le sérotype pourrait affecter la virulence des sérotypes. Les facteurs associés ont un effet indépendant sur les conséquences de la maladie. En dehors de l’âge et des comorbidités chroniques, les infections récentes par des virus respiratoires peuvent influencer le risque de décès dû à la pneumonie pneumococcique. La résistance aux antimicrobiens a tendance à être associée au sérotype, ce qui pourrait conduire à des différences de résistance entre les sérotypes. Cependant, le Danemark a des taux de résistance aux antimicrobiens extrêmement faibles. -% , une Cette constatation suggère qu’il est peu probable que la résistance conduise aux profils de mortalité observés parmi les sérotypes. Nous avons trouvé une différence notable dans les profils de maladie chez les patients atteints de pneumonie et ceux atteints de méningite. Cette constatation pourrait refléter le fait que la pneumonie bactériémique englobe un large éventail de sévérités de la maladie, alors que la méningite est, par nature, une affection plus grave avec des caractéristiques physiopathologiques distinctes, de sorte que le sérotype pourrait avoir un rôle différent et moins important dans ce contexte. Dans l’ensemble, nous n’avons pas trouvé d’hétérogénéité substantielle entre les études. Cependant, certaines différences ont été constatées dans l’ampleur et la direction des estimations. Certaines estimations reposent sur de petits nombres. et sont soumis à une incertitude considérable en pa En outre, notre décision d’utiliser un sérotype unique comme groupe de référence pourrait expliquer certaines différences entre les études. la plupart des cas, le CFR pour le sérotype était similaire à la moyenne de l’étude, mais pour les études autrichiennes , le sérotype avait un CFR sensiblement inférieur à celui du CFR moyen pour tous les patients, biaisant potentiellement certaines estimations. Rôle des sérotypes dans la détermination du résultat de la pneumonie Etant donné les corrélations entre le résultat de la maladie spécifique au sérotype, la prévalence du portage et le caractère invasif, il existe probablement une explication microbienne commune pour ces profils stables. avantages de l’utilisation de vaccins avec une couverture accrue qui pourrait cibler les sérotypes associés à une mortalité plus élevée lité

Remerciements

Nous remercions Richard Malley pour sa lecture critique du manuscrit et des conseils cliniques d’experts. Nous remercions également tous les chercheurs qui ont contribué aux études originales, dont le Dr Shaheen Alanee, le Dr Victor Yu, le Groupe international d’étude sur le pneumocoque et le Groupe d’étude allemand sur le pneumocoque. Enfin, nous remercions Yin Bun Cheung de fournir des données de transport supplémentaires de la Gambie. Le soutien financier DMW est soutenu par le programme de formation du National Research Service Award TA L’étude a été financée en partie par des subventions des instituts nationaux de la santé. Wyeth et Baxter pour des frais de consultation, Wyeth et GlaxoSmithKline, Wyeth et Wyax et GlaxoSmithKline pour des études de vaccins. SR a reçu des subventions de Wyeth KPK pour ses conseils et son soutien à la recherche de Pfizer Vaccines. et consultant pour Merck et Novartis ML a reçu des honoraires ou consulter les résultats de Pfizer, Novartis et de l’étude Avian / Pandemic Flu Registry Outcome Sciences, commanditée en partie par Roche Tous les autres auteurs: no conflicts