Gila Monster Venom, Hormones intestinales, et le diabète: la voie sinueuse à la découverte de médicaments

Apprenez les détails fascinants de la découverte d’agents incrétine-actifs, y compris les inhibiteurs de DPP4, les agonistes de GLP-1, et les agonistes de GLP-2.

 

Chaque jour, les pharmaciens distribuent des médicaments sur ordonnance pour le diabète de type 2 et conseillent les patients sur la bonne utilisation de ces médicaments, mais les pharmaciens sont rarement au courant des détails du développement de médicaments et les personnes derrière ces thérapies. Un de ces innovateurs est le Dr Daniel J. Drucker, MD. Le travail de Drucker a conduit au développement de 3 nouvelles classes d’agents antidiabétiques, y compris les inhibiteurs de la DPP4, les agonistes du GLP-1 et les agonistes du GLP-2.

 

Dans un discours d’acceptation de prix à la réunion de l’American Diabetes Association en 2014, Drucker a décrit la voie fascinante qui a conduit à sa carrière de découverte de médicaments, qui est parmi les carrières de recherche translationnelle les plus productives de l’histoire.

 

La voie de recherche de Drucker a commencé en 1984 quand Drucker a été assigné à travailler avec Joel Habener, en recherchant l’hormone glucagon. À l’époque, la recherche sur les hormones thyroïdiennes était considérée comme une voie de recherche plus prometteuse que la recherche sur les hormones intestinales. Drucker a déclaré, & ldquo; Je me suis inquiété que j’avais perdu ma chance de travailler sur la recherche passionnante, & quot; mais Drucker bientôt récupéré de la déception et a commencé à travailler sérieusement.

 

Le travail impliquait le clonage de gènes qui codaient pour des hormones peptidiques, telles que le glucagon, et d’autres peptides avec une fonction inconnue, comme le déclarait Drucker, << déversant ces peptides sur autant de cultures cellulaires que possible >>. Le résultat de cette étude a été la découverte que 2 fragments de GLP-1, les fragments 7-37 et 7-36, étaient des régulateurs puissants de l’expression du gène de l’insuline et de la sécrétion d’insuline.

 

Sentant que ces fragments d’hormones pourraient être une piste fertile pour le développement de médicaments, Habener a publié un brevet pour ces 2 fragments peptidiques, et Drucker a publié ce qui allait devenir un article fondateur du produit de la National Academy of Science intitulé & quot; Glucagon-like peptide Je stimule l’expression du gène de l’insuline et augmente les niveaux d’AMP cyclique dans une lignée cellulaire d’îlots de rat. 1,2

 

Ces réalisations n’étaient que le début du succès de Drucker avec les hormones intestinales. L’agoniste du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP4 sont devenus un domaine d’intérêt pour les chercheurs. La recherche a permis de découvrir que le venin d’Heloderma suspectum (mieux connu sous le nom de monstre de Gila) partageait 53% de la séquence d’acides aminés de GLP-1. Drucker et Chen ont cloné l’ADN de l’exendin-4 à partir de la glande salivaire du lézard.3

 

Après avoir identifié la séquence génétique du récepteur GLP-1, les scientifiques ont retiré le GLP-1 des souris, formant des souris knock-out GLP-1, et ont appris que, même à jeun, les souris présentaient une hyperglycémie, suggérant que les agonistes du GLP-1 jouent un rôle. régulation du glucose homéostatique au-delà de l’effet de modulation des effets de l’insuline.

 

D’autres recherches ont révélé que le GLP-1 joue un rôle dans la préservation de la fonction des cellules bêta. Li et al ont testé l’exendin-4 agoniste du GLP-1 chez des souris avec des cellules bêta détruites par la streptozotocine5. Chez les souris recevant l’exendine-4, les effets négatifs de la streptozotocine étaient moins profonds. Un mécanisme pour la prévention de la destruction des cellules bêta a été élucidé plus tard. L’effet protecteur des agonistes du GLP-1 semble provenir d’une réduction de la tension réticulaire endoplasmique.6,7

 

Ensemble, ces découvertes suggèrent que les agonistes du GLP-1 ont un effet au-delà de la stimulation de la sécrétion d’insuline, peuvent jouer un rôle dans l’inhibition de l’apoptose des cellules bêta et jouent un rôle complexe dans la régulation de l’homéostasie du glucose. En fait, les agonistes du GLP-1 ont de larges effets à travers de multiples systèmes d’organes et de tissus, y compris des cardiomyocytes, des neurones et des systèmes qui modulent le poids corporel et la dépense énergétique.8

 

L’effet des agonistes de GLP-1 sur le cerveau était surprenant étant donné le poids moléculaire élevé des composés actifs GLP-1 &. Bien que le cerveau joue un rôle très important dans la régulation de l’homéostasie du glucose, les agonistes du GLP-1 n’ont pas à pénétrer la barrière hémato-encéphalique pour exercer des effets sur le cerveau. Lamont et al ont montré que les agonistes du GLP-1 peuvent indirectement affecter la signalisation cérébrale malgré le poids moléculaire élevé de ces agents.9

 

Inhibiteurs de DPP4

 

L’étude des agonistes du GLP-1 a conduit à la caractérisation d’une protéine impliquée dans la dégradation de GLP-1: DPP4. Cette enzyme était initialement connue sous le nom de CD26 en raison de l’étude initiale de celle-ci comme cible dans le traitement du lymphome, sans résultats convaincants.10,11 Plus tard, ces protéines sont devenues la cible de plusieurs médicaments efficaces pour le traitement du diabète. qui comprennent la sitagliptine, la saxagliptine et l’alogliptine.

 

Effets sur le tractus gastro-intestinal

 

Chez les souris implantées avec des tumeurs sécrétrices de glucagon, les souris ont développé des élargissements de l’intestin grêle, doublant et parfois presque triplant la masse cellulaire, & rdquo; D’après Drucker12, des résultats similaires ont été identifiés chez l’homme par une recherche bibliographique qui a abouti en 1971 à la découverte d’une femme de 44 ans présentant une hypertrophie du tractus gastro-intestinal due à une tumeur sécrétant du glucagon et d’autres peptides13. -15

 

Lors d’un hoquet mineur, l’agoniste du GLP-2 s’est avéré inefficace chez le rat. Cependant, cela s’est avéré être le résultat d’enzymes DPP4 de rat qui dégradent rapidement le GLP-2. Lorsque le GLP-2 a été modifié pour résister à la destruction par les enzymes DPP4 de rat, la croissance de l’intestin grêle a également été observée chez les rats.

 

Finalement, le développement de GLP-2 a conduit à un traitement pour le syndrome de l’intestin court.16 En 2012, teduglutide a été approuvé par la FDA sous la marque Gattex pour le traitement du syndrome de l’intestin court.17 Avec ce traitement, selon Drucker, & ldquo ; Entre 1 sur 6 et 1 sur 8 patients peuvent complètement se détacher de [la nutrition parentérale totale] – ils n’ont plus besoin de soutien nutritionnel. & Quot;

 

Préoccupations cardiovasculaires

 

Les effets cardiovasculaires des agonistes du GLP-1 sont récemment devenus une préoccupation populaire18. On sait que le GLP-1 peut affecter indirectement le cœur. Cependant, chez les souris ayant subi un infarctus du myocarde (IM), l’utilisation de l’agoniste du GLP-1 liraglutide a amélioré la survie et réduit la taille des infarctus19. Après un IM, 77% des souris ont survécu à 28 jours , favorisant le groupe recevant le liraglutide (P = 0,0001). D’autres études chez la souris suggèrent également un effet indépendant des cardiomyocytes des agonistes du GLP-1.

 

Résumé

 

La carrière illustre et féconde de Drucker a mené au développement de 3 classes d’agents incrétine-actifs pour le traitement du diabète et du syndrome de l’intestin court. L’American Diabetes Association célèbre les réalisations d’innovateurs scientifiques comme Drucker et continue de financer la recherche de scientifiques qui innovent dans le domaine de la recherche sur le diabète.