Résistance acquise à la rifampicine dans le traitement antituberculeux trois fois par semaine: impact du VIH et de la thérapie antirétrovirale

Facteurs de risque de résistance à la rifampicine acquise Chez les patients tuberculeux traités antituberculeux trois fois par semaine, la résistance initiale à l’isoniazide et le VIH Parmi les patients infectés par le VIH, une charge mycobactérienne plus élevée et un nombre de CD inférieur, mais pas un traitement antirétroviral hautement actif, étaient significativement associés à l’ARR.

Contexte Facteurs de risque de résistance à la rifampicine acquise ARR dans le virus de l’immunodéficience humaine Co-infection VIH / tuberculose dans l’ère des thérapies antirétrovirales hautement actives HAART a besoin d’une évaluation Nous avons étudié l’impact du VIH et de la multithérapie sur les ARR chez les patients traités trois fois par semaine. Les patients atteints de tuberculose pulmonaire réceptive à la rifampicine, avec ou sans VIH, ont été inclus dans les essais cliniques qui ont pris plus de% de médicaments à l’Institut National de Recherche sur la Tuberculose entre et Tous les patients ont reçu de la rifampicine et de l’isoniazide pendant des mois renforcés de pyrazinamide. Ethambutol dans les premiers mois, administrés trois fois par semaine tout au long de l’étude avec HAART dans un des groupes Les résultats ont été catégorisés et une analyse de régression logistique multivariée effectuée pour identifier les facteurs de risque pour ARRResults Les résultats per protocole inclus patients atteints de tuberculose: VIH non infectés patients VIH- TB, patients VIH non sous multithérapie antirétrovirale HAART et patients infectés par le VIH sous HAART Les numérations CD médianes de ces derniers groupes étaient respectivement de cellules / μL et les charges virales médianes et de copies / ml, respectivement par rapport à TB-VIH , les risques relatifs RR pour une réponse défavorable dans les groupes co-infectés, non-HAART et HAART étaient% intervalle de confiance [IC], -; P & lt; et% CI, -; P =, alors que pour ARR, les RR étaient% CI, -; P & lt; et% CI, -; P =, respectivementConclusions Les patients infectés par le VIH et traités par un traitement antituberculeux trois fois par semaine présentent un risque plus élevé d’ARR que les patients non infectés par le VIH, en présence d’une résistance initiale à l’isoniazide. La TARV réduit mais n’élimine pas le risque

VIH, tuberculose, tuberculose pharmacorésistante, thérapie intermittente, résistance à la rifampicine acquise Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et la co-infection tuberculeuse continuent d’être un problème de santé global, aggravé par l’émergence de pharmacorésistance Malgré les interactions médicamenteuses, la rifampicine mycobacterium tuberculosis est indispensable dans le traitement de la tuberculose associée au VIH Les régimes ne contenant pas de rifampicine ont montré des taux de guérison inférieurs Un phénomène unique compliquant la prise en charge de la tuberculose associée au VIH malgré une thérapie supervisée est l’émergence de résistance à la rifampicine ARR ARR a été rapporté avec l’utilisation de rifamycines administrées une, deux fois et trois fois par semaine dans le traitement antirétroviral hautement actif antirétroviral (HAART) ARR dans la tuberculose séronégative est peu fréquente En Inde, le Programme national révisé de lutte antituberculeuse (RNTCP) recommande une Le traitement antituberculeux trois fois par semaine, quel que soit le statut VIH L’efficacité de ce traitement trithérapie hebdomadaire chez des patients non infectés par le VIH et atteints de tuberculose traités dans des conditions expérimentales s’est révélée être% parmi les nouveaux cas à bacilloscopie positive. Le même régime intermittent était% dans les conditions de terrain Vashishtha et al ont trouvé aucune différence entre les patients VIH infectés et non infectés en ce qui concerne les échecs ou les rechutes de tuberculose, en utilisant le régime RNTCP Cependant, une méta-analyse récente un régime intermittent d’ATT, dans le contexte du VIH Organisation mondiale de la Santé Les directives de l’OMS recommandent un traitement quotidien, au moins en phase intensive, pour les patients tuberculeux co-infectés par le VIH. le régime quotidien fait défaut Nous avons effectué une analyse croisée du protocole, en comparant des cohortes distinctes de patients atteints d’un T pulmonaire nouvellement diagnostiqué. l’uberculose: ceux qui n’étaient pas infectés par le VIH; ceux qui ont été infectés par le VIH et qui ne sont pas sous HAART; et ceux qui étaient infectés par le VIH et sous HAART Tous les patients recevaient un traitement par TCA trois fois par semaine identique pendant des mois Cela nous a permis d’évaluer l’influence du VIH et le rôle de la multithérapie dans la prévention de la RRA

Sujets et méthodes

Cohort d’étude

Ces essais ont été réalisés à l’Institut National de Recherche sur la Tuberculose, Chennai, Inde. Tous les patients avaient une tuberculose pulmonaire à culture positive, avec des isolats sensibles à la rifampicine au départ. avec% d’adhérence au traitement les résultats per protocole ont été inclus dans cette analyseUn essai randomisé en double aveugle évaluant le rôle des stéroïdes inhalés dans la réduction de la déficience de la fonction pulmonaire dans la tuberculose pulmonaire, entre et patients non infectés par le VIH et tuberculeux. groupe L’ECR comparant un régime antituberculeux entièrement intermittent et d’un mois à l’autre NCT a formé le groupe «HIVTB, non-HAART» Cette étude a été menée dans l’ère pré-HAART entre et Le régime -mois dans cet essai était essentiellement identique au -mois régime mais avec des mois supplémentaires de phase de continuation Par conséquent, l’analyse a été faite en combinant le régime mens, mais en limitant les observations aux premiers mois dans le régime plus long Le troisième groupe comprenait les patients inscrits aux essais NCT et NCT, recevant le même régime d’ATT intermittente avec le groupe HAART “HIVTBHAART” à base d’efavirenz. Efficacité et innocuité du traitement antirétroviral à base de névirapine et d’éfavirenz administré une fois par jour ART chez des patients infectés par le VIH et ayant contracté la tuberculose entre le et le deuxième essai tuberculinique associé au VIH NCT , comparant le TCA quotidien et intermittent Régime hebdomadaire à partir de

Enquêtes de base

Les analyses de laboratoire de base comprenaient le test VIH, sérologie hépatite B et C, analyseur hématologique automatisé de numération formule sanguine complète, ABX, tests fonctionnels hépatiques et rénaux, et analyseur automatisé de glucose plasmatique, Olympus Corporation Estimation du nombre de lymphocytes T cytomètre en flux, Becton Dickinson Les échantillons de crachats ont été examinés pour des bacilles acido-résistants par microscopie fluorescente et cultivés sur des milieux solides Lowenstein-Jensen chaque mois pendant toute la durée du traitement Deux cultures positives à la base et toutes les cultures positives subséquentes ont été soumis à l’identification des espèces et des tests de sensibilité aux médicaments en utilisant des techniques standard radiographies thoraciques ont été prises à la ligne de base et les deuxième et sixième mois de patients tuberculose ATT dans le groupe d’âge & gt; années dans la cohorte non infectée par le VIH et & gt; Tous les sujets de l’étude devaient satisfaire aux critères d’éligibilité clinique, sociologique et de laboratoire. Les empreintes génétiques ont été réalisées sur des isolats appariés de cultures stockées au départ et au moment de l’échec avec confirmation bactériologique. Trois méthodes moléculaires -Nom, l’analyse IS, mycobactérien entrecoupé répétitive unité variable nombre tandem répétition typage, et spacer oligonucléotide typage typage spoligotyping-ont été utilisés pour l’identification de la souche mycobactérienne sur ces isolats appariés Les essais ont été approuvés individuellement par le Comité d’éthique institutionnelle consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants à l’étude avant l’inscription

Détails du traitement

Tous les patients atteints de tuberculose ont été traités avec un régime intermittent trois fois par semaine consistant en mg d’isoniazide INH et mg de rifampicine ou en mg sur la base du poids & lt; ou & gt; kg pendant des mois, renforcé avec mg d’éthambutol et pyrazinamide mg dans les premiers mois de traitement Tous les médicaments contre la tuberculose ont été dosés dans le cadre de l’assurance qualité Le traitement a été entièrement supervisé dans tous sauf l’essai NCT, où la phase de continuation était uniquement supervisée. sélectionnés à partir de l’étude NCT ont été initiés sur HAART à des mois de TCA Le régime HAART se composait de didanosine / mg pour le poids corporel & lt; ou & gt; Les patients, inclus dans l’étude NCT , ont reçu soit du ténofovir mg une fois par jour, soit de la zidovudine mg deux fois par jour, ainsi que de la lamivudine mg deux fois par jour et de l’éfavirenz les premières semaines sur la base des recommandations du TARV Tous les patients infectés par le VIH ont reçu une dose double de cotrimoxazole, comprimé par jour, si leur compte de CD était & lt; cellules / μL, en plus de la pyridoxine mg par jour

Définition du résultat

Un traitement ou une réponse favorable au traitement a été défini car toutes les cultures disponibles en nombre dans les derniers mois de traitement étaient négatives. Les réponses défavorables incluaient l’échec et la mort due à la tuberculose. L’échec était également classé comme bactériologique quand les patients avaient au moins des cultures positives dans les derniers mois de traitement ou persistance de culture persistante après des mois de traitement, et clinique lorsque la détérioration clinique et / ou radiographique imposait un changement ou une extension du TCA, sans positivité associée dans la culture des expectorations

Analyses statistiques

Les résultats du protocole ont été analysés à l’aide du logiciel SPSS. Les tests exacts de Fisher et were ont été utilisés pour tester les différences entre les proportions. Le risque relatif de RRA et de réponses défavorables a été calculé en prenant comme référence les patients non infectés par le VIH. avec les groupes infectés par le VIH avec et sans HAART Un modèle de régression logistique multiple a été utilisé pour identifier les facteurs contribuant à la TAR, après ajustement pour les covariables. Variables de référence considérées comme importantes: âge, sexe, poids, nombre de CD, utilisation HAART, De plus, la méthode d’élimination rétrospective a été utilisée pour identifier les covariables significatives associées à l’ARR. Une analyse de régression a été effectuée pour l’ensemble du groupe ainsi que pour l’ensemble du groupe. Groupe infecté par le VIH séparément

RÉSULTATS

e HIVTB, groupe non-HAART et% IC, -; P = dans le tableau du groupe HIVTBHAART Parmi les patients infectés par le VIH, le risque relatif de réponse défavorable était plus élevé.% IC, -; P = en l’absence de HAART La négativité de la culture de l’expectoration par mois dans les groupes est représentée sur la Figure Figure Voir grandDownload slideProportion% de patients atteints de tuberculose souche sensible à la rifampicine au départ devenant culture négative au cours du traitement antituberculeux ATT, par mois, en les groupes Abréviations: VIH-TB, virus de l’immunodéficience humaine non infecté, tuberculose infectée; HIVTB, non-HAART, virus de l’immunodéficience humaine infecté, tuberculose infectée, pas de traitement antirétroviral hautement actif; HIVTBHAART, virus de l’immunodéficience humaine infecté, tuberculose infectée, sous traitement antirétroviral hautement actif; VIH-TBHAART, virus de l’immunodéficience humaine non infecté, tuberculose infectée, traitement antirétroviral hautement actifFigure View largeTélécharger diapositiveProportion% de patients atteints de tuberculose à la souche sensible à la rifampicine au départ devenant culture négative au cours du traitement antituberculeux ATT, par mois, dans les groupes Abréviations: VIH-TB, virus de l’immunodéficience humaine non infecté, tuberculose infectée; HIVTB, non-HAART, virus de l’immunodéficience humaine infecté, tuberculose infectée, pas de traitement antirétroviral hautement actif; HIVTBHAART, virus de l’immunodéficience humaine infecté, tuberculose infectée, sous traitement antirétroviral hautement actif; VIH-TBHAART, virus de l’immunodéficience humaine non infecté, tuberculose infectée, traitement antirétroviral hautement actifComparaison du schéma de sensibilité aux médicaments parmi les cas bactériologiquement confirmés, au prétraitement et à l’échec, dans chacun des groupes est présenté dans le tableau Tous les patients ayant échoué 15 des patients ont développé une résistance à la tuberculose multirésistante à l’isoniazide et à la rifampicine, avec une monorésistance à la rifampicine en développement Trois des échecs bactériologiques du groupe HIVTBHAART et des échecs du groupe TB-TB ont eu une émergence de ARR Le risque relatif de ARR était% CI, -; P & lt; et% CI, -; P = lorsque le groupe HIVTB, non-HAART et le groupe HIVTBHAART ont été comparés avec le groupe VIH-TB L’analyse au sein du groupe VIH a montré que le risque de RRA était% CI, -; P = en l’absence de schéma de susceptibilité aux antirétroviraux HAART au début et au moment de l’échec chez les patients ayant un profil de susceptibilité aux échecs bactériologiquement confirmé VIH-TBn = HIVTB, non-HAART n = HIVTBHAART n = échec de la ligne de base échec de la ligne de base Sensible à tous Médicaments de première intention Monorésistance à l’isoniazide Résistante à S / H Résistante à S / H / E Monorésistance à la rifampicine Multidrug resistance H / R% des ARR parmi les échecs Modèle de sensibilité HIV-TBn = HIVTB, non-HAART n = HIVTBHAART n = échec de la ligne de base Échec de base Sensible à tous les médicaments de première ligne Monorésistance à l’isoniazide Résistante à S / H Résistante à S / H / E Monorésistance à la rifampicine Multidrug resistance H / R% de ARR parmi les échecs Abréviations: ARR, résistante à la rifampicine acquise ance; E, éthambutol; H, l’isoniazide; HAART, thérapie antirétrovirale hautement active; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; R, rifampicine; S, streptomycine; TB Lorsque la régression logistique était limitée aux patients infectés par le VIH, la résistance à l’INH était un facteur de risque très important, avec un nombre de CD inférieur et une expectoration plus élevée. Les empreintes génétiques étaient disponibles pour les isolats appariés comprenant des échecs dans le groupe HIVTB, non-HAART et dans le groupe HIVTBHAART, et ont confirmé que% / des échecs bactériologiques étaient dus à la même souche. HIVTB, groupe non-HAART ont été provoqués par une souche différente de M tuberculosis Analyse de régression logistique multiple pour identifier les facteurs de risque de base pour la résistance à la rifampicine acquise chez les patients tuberculeux antituberculeux trois fois par semaine Facteurs de risque de référence P Valeur OU% IC Parmi les cohortes Sexe – Age – Résistance à l’INH … – Poids – Qualité de l’expectoration – Infection par le VIH – Parmi les patients co-infectés par le VIH Sexe – Age – Résistance à l’INH … – Poids – Qualité culture expectorale – Sur HAART – Nombre de CD au nadir – Facteurs de risque de base P Valeur OR% CI Parmi les cohortes Sexe – Age – Résistance à l’INH … – Poids – Qualité d’expectoration – Infection par le VIH – Parmi les patients co-infectés par le VIH Sexe – Age – Résistance à l’INH … – Poids – Qualité expectorale – Sur HAART – Nombre de CD au nadir – Abréviations: IC, intervalle de confiance; HAART, thérapie antirétrovirale hautement active; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; INH, isoniazide; OU, odds ratio

DISCUSSION

Prétraitement La résistance à l’INH est un facteur de risque connu pour l’amplification de la pharmacorésistance chez les patients tuberculeux sous TCA En fait, l’incidence de l’ARR, même chez les patients tuberculeux non infectés par le VIH, était la présence d’une résistance initiale à l’INH comparée à celle de patients intégrant des médicaments hautement sensibles Des taux plasmatiques différents d’INH et de rifampicine, dus à des demi-vies différentielles, entraînent une monothérapie fonctionnelle rebond. Notre étude a également révélé que la résistance à l’INH prétraitement était un facteur de risque important chez les patients tuberculeux, quel que soit le statut sérologique VIH Parmi les patients infectés par le VIH, un faible taux de CD et une charge mycobactérienne plus élevée étaient des facteurs de risque supplémentaires. Il serait intéressant d’étudier l’apparition de l’ARR chez les patients VIH sous HAART, avec un nombre de CD relativement plus élevé à t Le temps de diagnostic de la tuberculose, ainsi que celui des patients recevant une ATR journalière ont été observés parmi les échecs et les rechutes lorsqu’une thérapie intermittente contre la tuberculose était utilisée en présence d’une infection par le VIH Dans notre étude précédente, tous les patients ] En outre, l’analyse de sous-groupe a révélé que les patients qui ont développé ARR avaient un nombre de cellules CD significativement plus faible, pourcentage de lymphocytes, et une meilleure culture de crachats au départ, par rapport à ceux qui ne rechuté dans le bras rifapentine une fois par semaine par rapport à aucun dans le bras rifampicine deux fois par semaine administré dans la phase de continuation avec INH, ARR développé Les facteurs de risque identifiés comprennent l’âge plus jeune, le nombre de CD plus faible, la tuberculose extrapulmonaire et traitement antifongique concomitant note, aucun des patients non infectés par le VIH inscrits dans cet essai développé ARR En outre, dans une étude sur les patients atteints de VIH avancé, Burman et al a trouvé que des patients avec le compte de CD & lt; ARR Une récente étude rétrospective d’un registre antituberculeux californien a rapporté un risque plus élevé d’ARR dans une double infection. La cavitation au départ et l’absence de traitement directement observé étaient d’autres facteurs de risque dans cette étude La transmission nosocomiale facilitée par une hospitalisation prolongée ou fréquente, inévitable sans HAART, pourrait expliquer en partie les taux plus élevés d’ARR dans notre groupe HIV-B, non-HAART [,,,] Li et al ont constaté que les patients avaient une rechute avec ARR quand une dose intermittente de utilisé dans toute la période de traitement Cependant, ARR était peu fréquent lorsqu’une phase intensive quotidienne était suivie d’une phase de continuation intermittente. Dans une méta-analyse d’études publiées, Lew et al ont identifié la pharmacorésistance initiale comme facteur prédisposant principal pour ARR. Le RRA était de%,% et% lorsque les patients hébergeaient des organismes résistants à la fois à un seul médicament, à un seul médicament et résistants à la polydrogue, respectivement Eta-analyse chez les patients doublement infectés par Khan et al a conclu que les régimes antituberculeux trois fois par semaine ont été associés à plus d’échecs, des rechutes et l’acquisition de la résistance aux tuberculoses Cette tendance a été considérablement réduite avec l’administration HAART. Les résultats préliminaires d’un ECR en cours comparant les schémas thérapeutiques antituberculeux quotidiens à des traitements antituberculeux intermittents chez des patients atteints de tuberculose pulmonaire positive pour la culture ont révélé que la tuberculose pulmonaire était positive chez les patients infectés par le VIH. La force de notre étude était que tous les patients avaient des schémas antituberculeux identiques. Des médicaments de qualité ont été utilisés et les patients ont été traités dans le cadre d’un traitement antituberculeux. conditions d’essai similaires Taux de conformité élevé et moni clinique intense Les limitations étaient qu’il ne s’agissait pas de comparaisons directes, mais plutôt d’essais non concomitants. Les nombres éligibles pour cette analyse du groupe HIVTBHAART étaient relativement faibles. En conclusion, les patients infectés par le VIH atteints de tuberculose courent un risque plus élevé d’ARR que les patients non infectés par le VIH, lorsqu’ils reçoivent un traitement antituberculeux trois fois par semaine, en particulier en présence de résistance INH HAART réduit mais n’élimine pas le risque de ARR complètement Un traitement antituberculeux quotidien, un diagnostic rapide du VIH, et une initiation antirétrovirale préservant la fonction immunitaire chez les patients tuberculeux infectés par le VIH pourraient potentiellement empêcher l’amplification de la résistance aux médicaments

Remarques

Remerciements Les auteurs sont reconnaissants aux anciens directeurs de l’Institut national de recherche sur la tuberculose, anciennement le Centre de recherche sur la tuberculose, à savoir P. R. Narayanan, V. Kumarasamy et Aleyamma Thomas; et le personnel de la clinique, les statistiques, le VIH, la bactériologie, la biochimie et les départements de recherche comportementale pour leur contribution aux essais cliniques randomisés. Les auteurs reconnaissent grandement le soutien de nos collaborateurs, notamment le professeur S Rajasekharan, surintendant à la retraite Tambaram; les médecins et le personnel de l’hôpital gouvernemental de la médecine thoracique à Tambaram; et les médecins de l’ART Dr Sekhar, gouvernement Hôpital général Rajiv Gandhi, Chennai, et le Dr Chitra, gouvernement Vellore Medical College, Vellore Les auteurs expriment également leur gratitude aux directeurs successifs de l’Institut de vénéréologie et de l’Institut de médecine thoracique pour leur aide et entrée critique le Conseil indien de la recherche médicale, l’Organisation nationale de lutte contre le SIDA, la Division centrale de la tuberculose et l’Organisation mondiale de la santé pour leur soutien; et N Santhanakumar et D Kalaivani pour leur assistance en secrétariat. Les contributions de l’auteur S S ont supervisé l’ensemble de l’équipe et ont contribué à la conception et à la conception du travail; S S et G N ont obtenu les approbations réglementaires nécessaires; S S, G N, P A M, K V, P C, S R, P K B, C C, R S et S K étaient impliqués dans le recrutement et la gestion; S S, G N, P A M, P C, K S, S R K et P V ont été impliqués dans la détermination des résultats; G N, K V, P V et L S ont aidé à l’acquisition de données; P V, L S, G N et K V ont fait l’analyse des données; N S a effectué des activités de laboratoire sur les mycobactéries; G N, S S et P V ont interprété les résultats; G N et S S ont rédigé le travail ou évalué de manière critique le document pour un contenu intellectuel important; S S et G N ont préparé le manuscrit final à soumettre; SS, GN et PV acceptent d’être responsables de tous les aspects du travail et de s’assurer que les questions liées à l’exactitude ou à l’intégrité de toute partie du travail font l’objet d’une enquête appropriéeDisclaimer Les organismes de financement n’ont aucun rôle dans la réalisation des études ou dans la préparation de ce manuscrit Soutien financier L’essai de stéroïdes inhalés chez des patients non infectés par le VIH atteints de tuberculose pulmonaire a été financé par Sir Ratan Tata Trust Les essais cliniques sur le VIH ont été financés par le Conseil indien de recherche médicale; Organisation nationale de lutte contre le SIDA NCT; et l’OMS, par l’intermédiaire de l’Agence américaine pour le développement international NCTPotential Conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués