Telavancin: Mécanismes d’action, activité in vitro et mécanismes de résistance

Telavancin est un dérivé lipoglycopeptide semi-synthétique de la vancomycine. Telavancin a un double mécanisme d’action antibactérienne, perturbant la synthèse du peptidoglycane et la fonction de la membrane cellulaire. Le CLSI a révisé la méthode de test de sensibilité aux antimicrobiens de la télavancine Les modifications de la méthode d’essai du CLSI ont coïncidé avec les critères de sensibilité à la rupture de la télavancine révisés pour la sensibilité approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour Staphylococcus aureus ≤ μg / mL, Streptococcus pyogenes ≤ μg / mL, Streptococcus agalactiae ≤ μg / mL, groupe Streptococcus anginosus ≤ μg / mL, et Enterococcus faecalis sensible à la vancomycine, ≤ μg / mL Telavancin est tout aussi efficace contre S aureus MSSA sensible à la méthicilline et résistant à la méthicilline. reus MRSA Il démontre une activité contre les isolats de S aureus intermédiaire hétérogène à la vancomycine et S aureus intermédiaire contre la vancomycine mais est peu actif contre S aureus résistant à la vancomycine Il démontre également une activité puissante contre Staphylococcus epidermidis et Streptococcus spp MIC ≤ μg / mL Jusqu’à présent, il Il n’a pas été possible de sélectionner pour la résistance à la télavancine de haut niveau en laboratoire en utilisant des isolats cliniques de MRSA et de MSSA ayant subi un passage en série.

télavancine, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, mécanisme d’action, pharmacorésistance, point de rupture révisé du MICLe développement continu de la résistance aux antimicrobiens chez les bactéries gram-positives et gram-négatives continue de propulser la découverte et le développement d’agents antimicrobiens avec des mécanismes d’action nouveaux ou améliorés , ou des propriétés pharmacocinétiques améliorées Telavancin, un dérivé semi-synthétique parentérale de la vancomycine qui démontre bactéricide, concentration-dépendante meurtre de pathogènes bactériens Gram positif, a été initialement commercialisé aux États-Unis dans Telavancin est actuellement approuvé par la Food and Drug Administration FDA dans le États-Unis pour le traitement des adultes atteints de pneumonie bactérienne acquise à l’hôpital et associée à un ventilateur causée par des isolats sensibles de Staphylococcus aureus lorsque des traitements alternatifs ne conviennent pas De plus, la télavancine est approuvée aux États-Unis pour le traitement des patients et la peau infections à structure causées par des isolats sensibles de bactéries gram-positives, y compris S aureus, à la fois S aureus MSSA sensible à la méthicilline et S aureus résistant à la méthicilline MRSA Dans l’Union européenne, la télavancine est indiquée pour le traitement des adultes atteints de pneumonie nosocomiale. pneumonie associée, connue ou soupçonnée d’être causée par le SARM et ne doit être utilisée que dans des situations où il est connu ou soupçonné que d’autres solutions ne conviennent pas Au Canada, elle est indiquée pour les infections cutanées et cutanées compliquées

MÉCANISMES D’ACTION

La télavancine, un lipoglycopeptide, a été dérivé de la vancomycine par l’addition d’une chaîne latérale décylaminoéthyl hydrophobe à son sucre vancosamine. Comme la vancomycine, la télavancine possède un noyau glycopeptidique qui se lie avec une forte affinité à l’acyl-D-alanyl-D-alanine. La télavancine, comme la vancomycine, inhibe la synthèse du peptidoglycane en se liant aux précurseurs de peptidoglycanes en phase terminale. Ces interactions empêchent la polymérisation du précurseur. et la reticulation suivante Figure

Vue de la figure grandDownload slideStructures de la télavancine et de la vancomycineFigure View largeTechnologie de téléchargementTechnologies de la télavancine et de la vancomycine

Figure View largeTélécharger la lameMécanisme d’action de la télavancineFigure View largeTélécharger la lameMécanisme d’action de la télavancineTélavancine possède un double mécanisme d’action responsable de son activité bactéricide rapide et dépendante de la dose, différente du mécanisme unique de la vancomycine Télavancine, Contrairement à la vancomycine, elle se lie aux membranes cellulaires bactériennes, y compris le lipide membranaire II, et entraîne une dépolarisation membranaire et une augmentation de la perméabilité membranaire. Chez la S aureus, la télavancine entraîne une dépolarisation rapide et dépendante de la concentration de la membrane plasmique, une perméabilité accrue, La synchronisation de ces changements membranaires, corrélée avec la destruction bactérienne dépendante de la concentration rapide, suggère que l’activité bactéricide résulte de la dissipation du potentiel de la membrane cellulaire et une augmentation de la perméabilité membranaire Telavancin est plusieurs fois actif que la vancomycine dans l’inhibition La somme de ces données suggère que, contrairement à la vancomycine, la télavancine possède un double mécanisme d’action qui comprend à la fois une interaction ciblée avec le lipide II et une perturbation conséquente. de la synthèse du peptidoglycane et de la fonction de la membrane cellulaire Figure

ACTIVITÉ IN VITRO DE TELAVANCIN

En janvier, le CLSI a publié des directives révisées pour les tests de susceptibilité à la microdilution en bouillon de la télavancine. Cette méthode, modifiée pour suivre les recommandations actuelles du CLSI sur les agents antimicrobiens insolubles dans l’eau, exige l’utilisation de diméthylsulfoxyde DMSO comme solvants. et diluant pour préparation et dilution de la solution mère CLSI MS, Tableau B Conformément aux procédures décrites pour les autres lipoglycopeptides dalbavancine et oritavancine , la méthode révisée pour la télavancine inclut également l’addition de% vol / vol de polysorbate P- au Les lipoglycopeptides sont de grandes molécules semi-synthétiques avec une faible solubilité dans l’eau et une propension connue à se lier aux surfaces plastiques. Des modifications ont été introduites pour améliorer la solubilisation de la télavancine via le DMSO et minimiser la liaison du médicament aux panneaux de microtitration. tensioactif P- Par rapport aux méthodes établies dans des versions antérieures du document M recommandant le DMSO et l’eau comme solvant et diluant, respectivement, et n’incluant pas P- dans la procédure d’essai , l’application de ces changements a entraîné des déterminations CMI de concentration minimale inhibitrice plus précises et reproductibles. puissance in vitro de la télavancine comparativement à la méthode précédente Par conséquent, de nouveaux critères d’interprétation de la sensibilité à la télavancine ont été approuvés par la FDA des États-Unis et sont les suivants: S aureus, ≤ μg / mL; Streptococcus pyogenes, ≤ μg / mL; Streptococcus agalactiae, ≤ μg / mL; Groupe Streptococcus anginosus, ≤ μg / mL; et Enterococcus faecalis sensibles à la vancomycine, ≤ μg / mL L’activité in vitro de la télavancine contre & gt; Dans le cadre de l’étude de surveillance CANWARD, on a évalué une cocci à Gram positif cliniquement significative provenant d’hôpitaux canadiens. Une étude de surveillance nationale, continue et approuvée par Santé Canada. Les agents comparateurs ont également été testés par microdilution en bouillon conformément aux lignes directrices du CLSI. Les interprétations MIC étaient basées sur les points de rupture de la télavancine récemment mis à jour par la FDA et les critères CLSI sur les comparateurs Telavancin était la même concentration inhibitrice minimale requise pour inhiber la croissance de% /% des organismes [MIC /], / μg / mL contre MSSA et SARM, sans variabilité entre les génotypes de SARM associés à la communauté et aux soins de santé Tableau Tous les isolats de S aureus testés par CANWARD ont démontré des CMI de télavancine ≤ μg / mL Telavancin était plus actif que la vancomycine MIC /, / μg / mL, -plus plus actif que la CIM /, / μg / mL de daptomycine, et -plus plus actif que la CMI /, / μg / mL linézolide contre la MSSA et la MRS A Comparé à la ceftaroline, la télavancine était plus active contre la MSSA ceftaroline MIC /, / μg / mL et – plus active contre le SARM ceftaroline CMI /, / μg / mL Un autre hétérogène vancomycine-intermédiaire S aureus hVISA identifié par le – CANWARD ont été évalués pour comparaison VISA et VRSA ont été inclus pour tester la télavancine avec des isolats difficiles à traiter, rarement vus d’un collecte de souches résistantes La télavancine est restée active contre la CMI / CMI médiane hVISA, / μg / mL, mais a présenté une activité réduite contre les CMI MIC / MIC, / μg / mL et VRSA moyennes CMI / CMI, / μg / mL Tableau Des CMI ont été observées pour la télavancine lorsqu’elles ont été testées contre des isolats de SARM ayant une sensibilité réduite à la vancomycine, les valeurs de la CMI pour la télavancine étaient systématiquement inférieures à celles de la vancomycine contre la vancomycine. aphylococcus epidermidis, staphylocoques à coagulase négative, télavancine MIC /, / μg / mL était – plus actif que la vancomycine et la linézolide CMI /, / μg / ml pour les deux et légèrement – plus actif que la daptomycine CMI /, / μg / mL Tableau Basé sur la CMI médiane, l’activité de la télavancine n’a pas été modifiée chez les isolats ayant un phénotype résistant à la méthicilline

MSSA Telavancin – … a … Vancomycine ≤- Daptomycine ≤- … … Linezolid – … Ceftaroline ≤- MRSA Telavancin – … … Vancomycine – Daptomycine – … … Linezolid – … Ceftaroline – CA-MRSA Telavancin – … … Vancomycine – Daptomycine – … … Linezolid – … Ceftaroline – HA-MRSA Telavancin – … … Vancomycine – Daptomycine – … … Linezolid – … Ceftaroline – CANWARD hVISAb Telavancin – c … … Vancomycine c Daptomycine – c … … Linezolid – c … Ceftaroline – c NARSA VISA de Telavancin – c … … Vancomycin – c Daptomycin – c … … Linezolid – c … Ceftaroline – c NARSA VRSA d Telavancin – c … … vancomycine – & gt; c & gt; Daptomycine – c … … Linezolid – c … Ceftaroline – c Staphylococcus epidermidis MSSE Telavancin – … … … Vancomycine ≤- Daptomycine – … … Linezolid – … … MRSE Telavancin – c … … … Vancomycine – c Daptomycine – c … … Linezolid – c … … Streptococcus pneumoniae Telavancin – … … … Vancomycine ≤- … … Daptomycine – … … … Linezolid ≤- … … Streptococcus pyogenes Telavancin – … … Vancomycine – … … Daptomycine – … … Linezolid – … … Streptococcus agalactiae Telavancin – … … Vancomycine – … … Daptomycine – … … Linezolid ≤- … … Organisme n et antibiotique MIC, μg / mL sensible,% intermédiaire,% résistant,% gamme%% Staphylococcus aureus MSSA Telavancin – … a … Vancomycine ≤- Daptomycine ≤- … … Linezolid – … Ceftaroline ≤ – MRSA Telavancin – … … Vancomycine – Daptomycine – … … Linezolid – … Ceftaroline – CA-MRSA Telavancin – … … Vancomycine – Daptomycine – … … Linezolid – … Ceftaroline – HA-MRSA Telavancin – … … Vancomycine – Daptomycine – … … Linezolid – … Ceftaro line – CANWARD hVISAb Telavancin – c … … Vancomycine c Daptomycine – c … … Linezolid – c … Ceftaroline – c NARSA VISA d Telavancin – c … … vancomycine – c Daptomycine – c … … Linezolid – c … Ceftaroline – c NARSA VRSA d Telavancin – c … … Vancomycine – & gt; c & gt; Daptomycine – c … … Linezolid – c … Ceftaroline – c Staphylococcus epidermidis MSSE Telavancin – … … … Vancomycine ≤- Daptomycine – … … Linezolid – … … MRSE Telavancin – c … … … Vancomycine – c Daptomycine – c … … Linezolid – c … … Streptococcus pneumoniae Telavancin – … … … Vancomycine ≤- … … Daptomycine – … … … Linezolid ≤- … … Streptococcus pyogenes Telavancin – … … Vancomycine – … … Daptomycine – … … Linezolid – … … Streptococcus agalactiae Telavancin – … … Vancomycine – … … Daptomycine – … … Linezolid ≤- … … Abréviations: CA-MRSA, SARM d’origine communautaire; HA-MRSA, SARM associée aux soins de santé; hVISA, S aureus intermédiaire intermédiaire de la vancomycine hétérogène; MIC, concentration inhibitrice minimale; SARM, S aureus résistant à la méthicilline; MRSE, S epidermidis résistant à la méthicilline; SASM, S aureus sensible à la méthicilline; MSSE, S épidermidis sensible à la méthicilline; NARSA, Réseau sur la résistance aux antimicrobiens de S aureus; VISA, intermédiaire de la vancomycine S aureus; VRSA, S aureusa Ellipses résistantes à la vancomycine indiquent qu’aucun point de rupture n’a été défini b Sélection d’isolats de CANWARD – SARM avec une CMI de vancomycine de μg / mL Le phénotype hVISA a été détecté avec le macrométhode Etest et confirmé par l’aire de profil d’analyse de population sous la courbe [ ] c Médiane CMI évaluée Obtenue à partir du référentiel NARSAVoir LargeTélavancine était l’agent le plus puissant testé contre Streptococcus pneumoniae et inhibait tous les isolats à une CMI ≤ μg / mL CMI / valeurs / μg / mL étaient – plus faibles que la vancomycine MIC /, / μg / mL, – inférieur à celui de la daptomycine MIC /, / μg / mL, – inférieur à celui de la linézolide MIC /, / μg / mL et – inférieur à celui de la pénicilline MIC /, ≤ / μg / mL. streptocoques hémolytiques, y compris S pyogenes groupe A et S agalactiae groupe B, télavancine a démontré une activité comparable à celle de la pénicilline – plus grande et supérieure à celle de la vancomycine – plus grande, daptomycine – plus grande et linézolide – plus grande T Le tableau ci-dessous résume l’activité de base de la télavancine contre une vaste collection de pathogènes à Gram positif du programme de surveillance antimicrobienne SENTRY Des isolats cliniques provenant d’hôpitaux des États-Unis, d’Europe, d’Asie-Pacifique, d’Israël et d’Amérique latine ont été évalués. sensibilité à la télavancine à l’aide de la méthode de microdilution en bouillon révisée Les données sur les agents de comparaison, qui ont été testées par microdilution en bouillon après la procédure d’AMM du CLSI, ont également été regroupées et incluses, le cas échéant.

olid NA MRSA avec daptomycine MIC – μg / mL Telavancin – … … Vancomycine NA Daptomycine NA … … Linezolid NA hVISA Telavancin – … … Vancomycine – VISA Telavancin – … … Vancomycine – VRSA Telavancin – … … Vancomycine & gt; & gt; & gt; Staphylocoques à coagulase négative Telavancin ≤- … … … Vancomycine ≤- Daptomycine ≤- – … … Linezolid – & gt; – – Enterococcus faecalis, tous les Telavancin ≤- & gt; … … Vancomycine – & gt; Daptomycine ≤- … … Linézolide – E faecalis, vancomycine sensible Telavancin ≤- … … Vancomycine – Daptomycine ≤- Linézolide – – – Enterococcus faecium, vancomycine sensible Telavancin ≤- ≤ … … … Vancomycine – Daptomycine ≤- – … … Linezolid – – – E faecium, Telavancin résistant à la vancomycine, phénotype VanA – & gt; & gt; … … … [,,] Telavancin, phénotype VanB ≤- ≤ … … … Vancomycine & gt; & gt; & gt; Daptomycine – & gt; … … Linezolid – S pneumoniae Telavancin ≤- ≤ ≤ … … … Vancomycine ≤- … … Daptomycine SO SO SO SO SO SO Linezolide ≤- … … Viridans groupe streptocoques Telavancin ≤- ≤ … … Vancomycine ≤- … … Daptomycine ≤- – … … Linezolide ≤- … … β-streptocoques hémolytiques Telavancin, S pyogenes ≤- ≤ … … Télavancine, S agalactiae ≤- … … Vancomycine ≤- … … Daptomycine ≤- ≤ … … Linezolid ≤- … … espèces de Micrococcus Telavancin ≤ ≤ ≤ … … … Vancomycin NA … … … Daptomycine NA … … … Linézolide NA … … … Listeria espèces Telavancin ≤- ≤ … … … Vancomycine NA … … … Daptomycine NA … … … Linezolid NA … … … espèce Corynebacterium télavancine ≤- ≤ … … … vancomycine NA … … … daptomycine NA ≤ … … … Linezolid NA … … … Abréviations: hVISA, Staphylococcus vancomycine intermédiaire hétérogène aureus; MIC, concentration inhibitrice minimale; SARM, S aureus résistant à la méthicilline; SASM, S aureus sensible à la méthicilline; NA, non disponible; VISA, intermédiaire de la vancomycine S aureus; VRSA, S aureusView résistant à la vancomycine LargeRegardless de susceptibilité à la méthicilline, la télavancine a démontré des valeurs de MIC et CMI de et μg / mL, respectivement, contre S aureus Tableau Telavancin était plus actif que la daptomycine MIC /, / μg / mL et – plus En comparaison avec un sous-ensemble de SARM avec des CMI de vancomycine élevées – μg / mL ou des CMI de daptomycine – μg / mL, une augmentation de la CMI de la télavancine par μav / mL La télavancine était plus puissante que la vancomycine vis-à-vis de l’hVISA – plus forte et VISA – plus forte mais moins efficace contre la VRSA. MIC /, / μg / mL Telavancin MIC /, / μg / mL démontré excellent activité contre les staphylocoques à coagulase négative, avec des CMI / valeurs – inférieures à celles de la vancomycine MIC /, / μg / mL, – inférieures à celles de la daptomycine CMI /, / μg / mL, et – inférieures à celles de la linézolide CMI /, / μg / mLAll sensibles à la vancomycine E faecalis sont également sensibles à la télavancine, avec une CMI de ≤ μg / mL Tableau Les souches VanA phénotype E faecalis résistantes à la vancomycine sont toutefois considérées comme non sensibles, avec les CMI de télavancine ≥ μg / mL Telavancin MIC /, / μg / mL présente une activité antimicrobienne supérieure à celle des agents de comparaison MIC /, / μg / mL de vancomycine, MIC /, / μg / mL de daptomycine et MIC /, / μg / mL de linézolide contre E faecalis contre Enterococcus faecium sensible à la vancomycine, télavancine MIC /, ≤ / μg / mL était plus puissant que la vancomycine et la linézolide MIC /, / μg / mL pour les deux et plus puissant que la daptomycine MIC /, / μg / mL Il restait également l’agent le plus actif testé contre E faecium résistant à la vancomycine avec un VanB phénotype MIC /, ≤ / μg / mL En comparaison, les souches VanA présentaient des valeurs de CMI plus élevées pour la télavancine MIC /, / & gt; μg / mL Dans cette cohorte, la télavancine présentait une activité similaire à celle de la daptomycine et du linézolide mais supérieure à celle de la vancomycine. La télavancine a démontré une excellente activité contre les streptocoques, tous les isolats démontrant des CMI de télavancine ≤ μg / mL Tableau contre S pneumoniae, télavancine MIC / valeurs ≤ / ≤ μg / mL était – plus faible que la CMI de la vancomycine /, / μg / mL, – inférieur à la CMI /, / μg / mL du linézolide, et – inférieur à la CIM pénicilline /, ≤ / μg / mL Telavancin était aussi plus actif que la vancomycine, la daptomycine, le linézolide et la pénicilline contre les streptocoques du groupe des viridans, comme le démontrent les valeurs MIC et / ou CMI plus basses. que ceux de la vancomycine, de la daptomycine et du linézolide chez les deux espèces, la télavancine et la pénicilline ont démontré une activité comparable et étaient les agents les plus actifs testés contre les streptocoques β-hémolytiques. indiqué pour être utilisé contre ces espèces, la télavancine a également inhibé d’autres isolats Gram-positifs, tels que les espèces Micrococcus, les espèces Listeria et les espèces Corynebacterium à des CMI de ≤, ≤ et ≤ μg / mL, respectivement

MÉCANISMES DE RÉSISTANCE

Résistance intrinsèque

Les bacilles à Gram négatif sont intrinsèquement résistants aux glycopeptides, y compris la télavancine, car leurs membranes externes limitent l’accès de ces grosses molécules complexes aux sites cibles potentiels, soit les transglycosylases membranaires et les transpeptidases responsables de la synthèse des peptidoglycanes. La résistance intrinsèque aux glycopeptides, y compris la télavancine, est également observé, ou anticipé, parmi les pathogènes à Gram positif isolés, tels que les espèces Pediococcus, Leuconostoc et Lactobacillus, car leurs chaînes de peptidoglycanes en croissance produisent des précurseurs peptidoglycanes C-terminaux se terminant en D-alanine-D-lactate D-Ala-D- Lac

Résistance acquise

Résistance induite par un plasmide

La résistance induite par le plasmide à la vancomycine résulte le plus souvent de la propagation de l’opéron vanA chez E faecium et moins souvent par l’opéron vanB. Les opérons VanA et vanB sont moins fréquents chez E faecalis. D’autres opérons van peuvent également survenir chez E faecium et E faecalis Les opérons VanA et vanB induisent la résistance aux glycopeptides en modifiant le dipeptide D-Ala-D-Ala C-terminal du peptidoglycane en D-Ala-D-Lac, pour lequel la vancomycine présente une faible affinité Les opérons VanA et vanB sont composés d’une série de gènes ayant chacun des activités définies La résistance de type VanA, et dans une moindre mesure la résistance de type VanB, est fréquente chez les entérocoques en raison de la transmissibilité de ces opérons Le transfert de gène interspécifique est également possible et cliniquement important, mais peu commun. induite par la présence de la vancomycine La résistance à la télavancine survient chez les entérocoques hébergeant l’opéron vanA; par induction par opéron, cependant, les entérocoques avec vanB restent sensibles à la télavancine La vancomycine, la teicoplanine et la télavancine induisent efficacement l’activité VanX D-Ala-D-Ala dipeptidase dans les souches VanA, réduisant les pentapeptides D-Ala-D-Ala à très bas. ou des concentrations non détectables; à sa place, ces souches démontrent de fortes concentrations du pentadepsipeptide D-Ala-D-Lac . Cependant, indépendamment de leur capacité à induire des niveaux similaires d’activité VanX dans les souches VanA, ils présentent des CMI à la télavancine qui sont – et – inférieures à En comparaison, l’activité de VanX dans les isolats hébergeant VanB est inductible par la vancomycine mais pas par la téicoplanine ou la télavancine Espèces d’entérocoques produisant du VanC, par exemple, Enterococcus gallinarum, Enterococcus casseliflavus produisent de la D-alanyl-D-sérine D-Ala-D-Ser dipeptide à l’extrémité C-terminale de leurs chaînes de peptidoglycane en croissance D-Ala-D-Lac ou D-Ala-D-Ser changements entraînent la perte des liaisons hydrogène entre le noyau pentapeptide du peptidoglycane en croissance chaîne et sa cible, et donc de réduire l’affinité de l’antibactérien pour sa cible Dans le cas de D-Ala-D-Lac, l’affinité du glycopeptide pour la cible peut être réduite jusqu’à -faire par rapport à D-Ala -D-Ala Vancomy La résistance à S aureus est un événement extrêmement rare qui résulte du transfert plasmidique d’un opéron van habituellement vanA d’Enterococcus Ce mécanisme de résistance affecte l’activité de la télavancine, mais pas autant que celle de la vancomycine, causant seulement une – augmentation de pli dans les tables de télavancine MIC et

Résistance médiée par mutation

Sélection in vitro de la résistance

Les données disponibles, générées dans des études antérieures sans ajout de P-, suggèrent que le potentiel de sélection in vitro de la résistance à la télavancine avec passage en série, pour les bactéries gram-positives, est faible Dans une étude de Kosowska-Shick et ses collègues que des souches de MRSA ayant subi un passage en série pour évaluer le potentiel d’émergence de résistance, des mutants spontanés résistants à la télavancine ont été détectés dans seulement les souches de SARM testées. La CMI pour cette souche a augmenté de à μg / mL. Dans une autre étude, des espèces de bactéries à Gram positif, y compris S aureus, des entérocoques résistants à la vancomycine et des S pneumoniae multirésistantes, ont été éliminées. exposés à des concentrations de télavancine inférieures à la CMI pendant des jours pour tenter d’isoler des mutants résistants. Cependant, cela n’a pas permis de produire des organismes résistants à la télavancine; Laohavaleeson et ses collaborateurs ont également montré que la télavancine présentait une faible fréquence de résistance spontanée chez les staphylocoques et les entérocoques, avec des taux de résistance spontanée pour les souches S aureus et à la fois pour VanA E faecalis et E faecium. & lt; × – et & lt; × -, respectivement De même, Krause et ses collaborateurs ont rapporté que la télavancine présentait un faible potentiel de sélection mutante résistante chez le S aureus MSSA, le SARM et les entérocoques sensibles à la vancomycine, car elle ne sélectionnait pas les mutants avec des CMI & gt; fois ceux des souches parentérales suivantes passages Deux mutants avec des CMI de télavancine fois celle de la souche parenterale pg / ml ont été choisis parmi les souches d’entérocoques résistantes à la vancomycine VanA utilisées; phénotypes mutants étaient stables sur subculture étendue, et aucuns changements ont été observés dans les propriétés de croissance des isolats avec une sensibilité réduite à telavancinSong et associés cherché à déterminer des mécanismes de susceptibilité diminuée de télavancine dans un mutant dérivé de laboratoire de S aureus, TlvDSMED Ils ont montré que TlvDSMED Les gènes régulés à la hausse dans TlvDSMED comprenaient des gènes de biosynthèse de cofacteurs, des gènes liés à la paroi cellulaire, des gènes de biosynthèse des acides gras et des gènes de stress, tandis que des gènes régulés à la baisse incluaient un opéron de lysine. gènes de biosynthèse et lrgB induits par la télavancine dans des souches sensibles, gènes agr et kdpDE, divers gènes de protéines de surface cellulaire, gènes modulables solubles dans le phénol, plusieurs gènes de protéases et gènes impliqués dans le métabolisme anaérobie Les auteurs ont rapporté que TlvDSMED présentait diverses caractéristiques similaires à VISA et diminué les souches de susceptibilité à la daptomycine mais aussi exhi a mordu ses propres caractéristiques uniques

Sélection in vivo de la résistance

Le potentiel de développement d’une résistance à l’utilisation clinique de la télavancine n’est pas connu À ce jour, seul un isolat montrant une augmentation des CMI chez les patients sous TELAVANCIN a été publié. Le patient a présenté une bactériémie persistante et une médiastinite à SARVH qui s’est transformée en hVISA. traité avec diverses combinaisons de vancomycine, de daptomycine, de télavancine, de tigécycline et de linézolide. Avec la télavancine, la CMI de l’isolat de hVISA déterminée par Etest, bioMérieux [Durham, Caroline du Nord] a augmenté de μg / mL pendant une journée.

Activité contre les souches hVISA et VISA

La résistance au niveau intermédiaire de la vancomycine dans la souche Mu de S aureus VISA a été attribuée à l’épaississement de la paroi cellulaire, à la synthèse accélérée de peptidoglycanes et à la réticulation réduite du peptidoglycane Les modifications des acides téichoïques dans la paroi cellulaire peuvent également être importantes. La diminution de la sensibilité ou de la résistance à la vancomycine dans les souches VISA résulte d’une diminution de la liaison aux glycopeptides car l’antibactérien peut avoir un accès réduit à sa cible. Comme les CMI de la télavancine augmentent également – pour les isolats hVISA et VISA. paroi diminue l’interaction de la télavancine avec le peptidoglycane et son accès à la membrane cellulaire

Association entre les CMI vancomycine et les CMI Telavancin

Lorsque l’activité de la télavancine a été évaluée par rapport à des isolats de S aureus avec des CMI supérieures à la vancomycine ≥ μg / mL, y compris les isolats VISA MIC, μg / mL, une légère diminution de la puissance de la télavancine a été observée [ Ces résultats sont également en accord avec des publications antérieures qui ont testé la télavancine sans P-, et démontré que les valeurs de la télavancine CMI étaient augmentées lors d’essais sur des isolats VISA réductions mineures de l’activité de la télavancine contre les isolats d’entérocoques isolats ne contenant pas ces gènes ont également été démontrés

Résistance croisée à d’autres classes d’agents

Dans une étude de Krause et associés , aucune résistance croisée n’a été observée entre la télavancine et les autres agents antimicrobiens testés vancomycine, teicoplanine, daptomycine, linézolide, pénicilline, oxacilline et érythromycine

CONCLUSION

La télavancine est un lipoglycopeptide développé à partir de la molécule mère vancomycine Contrairement à la vancomycine, la télavancine a un double mécanisme d’action contre S aureus, inhibe la biosynthèse des peptidoglycanes et affecte la dépolarisation membranaire Telavancin a été approuvé par la FDA pour le traitement. des infections compliquées de la peau et des structures cutanées et dans le traitement de la pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier, y compris la pneumonie bactérienne associée à un ventilateur causée par des isolats sensibles de S aureus, lorsque les traitements alternatifs ne sont pas appropriés; S aureus, S pyogenes, S agalactiae, S anginosus et E faecalis In, le CLSI a révisé sa méthode de test de sensibilité aux antimicrobiens pour la télavancine, ce qui a permis d’obtenir des déterminations de CMI plus précises et plus actives in vitro. Critères révisés d’interprétation du point de rupture de la télavancine MIC pour Jusqu’à présent, il n’a pas été possible de sélectionner une résistance élevée à la télavancine en laboratoire pour le SARM, le SASM ou les entérocoques sensibles à la vancomycine et aucun cas de diminution de la sensibilité à la télavancine pendant ou après la télavancine n’a été observé dans les études cliniques. Si l’absence observée du développement de la résistance est due aux multiples mécanismes d’action de la télavancine est inconnue

Remarques

Soutien financier L’appui éditorial et le soutien au développement de la figure, financés par Theravance Biopharma Antibiotics, Inc, ont été fournis par Envision Scientific SolutionsSupplement parrainage Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé “Telavancin: Traitement des infections gram-positives – Nouvelles perspectives in vitro et Clinical Data, “sponsorisé par Theravance Biopharma Antibiotics, IncPotential conflits d’intérêts Les auteurs n’ont reçu aucune compensation financière pour la préparation de cet article GGZ a reçu des subventions de recherche de Theravance Biopharma Antibiotics, Inc et Theravance Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués