Valeur de l’auto-évaluation du patient et du niveau plasmatique d’inhibiteur de protéase du virus de l’immunodéficience humaine en tant que marqueurs de l’adhésion au traitement antirétroviral: relation avec la réponse virologique

Trois méthodes d’observance du traitement antirétroviral ont été évaluées chez des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH: taux plasmatique d’inhibiteurs de la protéase, autodéclaration du patient et paramètres biologiques de routine associés à l’utilisation de certains médicaments antirétroviraux. calculé à partir des réponses à un questionnaire auto-administré et sur la base de la mesure des taux plasmatiques et sanguins pertinents des patients, a eu une réponse virologique, et a eu des niveaux d’IP adéquats creux PI plasmatiques et les résultats virologiques étaient significativement corrélés P & lt; Le score d’adhérence était significativement corrélé avec la réponse virologique P & lt; La macrocytose était significativement associée à la réponse virologique chez les patients traités par la zidovudine ou la stavudine. P = Le PI était le prédicteur significatif de la réponse virologique P = Adhésion auto-déclarée P = et la macrocytose P = étaient également associés indépendamment à l’efficacité antirétrovirale

La thérapie antirétrovirale aux antirétroviraux avec des combinaisons puissantes de médicaments a considérablement amélioré le pronostic des patients infectés par le VIH Schémas thérapeutiques antirétroviraux comprenant des inhibiteurs de la protéase du VIH de type VIH Il a été démontré que les IP réduisent l’ARN du VIH plasmatique et augmentent le nombre de cellules CD. Cependant, l’efficacité des thérapies antirétrovirales peut être limitée par une mauvaise observance du traitement, ce qui entraîne un manque de réponse clinique ou virologique, la sélection de variantes pharmaco-résistantes et l’absence de réponse aux De plus, une mauvaise observance peut mener à une mauvaise interprétation de l’efficacité clinique et à une commutation inappropriée entre les agents. Plusieurs méthodes – rapports de médecins, comptes de comprimés retournés, rapports de patients, marqueurs biologiques de l’usage de drogues et assistance assistée par ordinateur. dispositifs de surveillance électronique – ont été proposés pour évaluer l’adhérence Cependant, toutes ces méthodes sont associées à des erreurs de mesure et à des biais; Actuellement, aucune méthode de référence ne peut être recommandée pour l’évaluation de l’observance médicamenteuse chez les patients infectés par le VIH. Une autre approche pour évaluer l’observance médicamenteuse pourrait être la surveillance des médicaments antirétroviraux En déterminant les concentrations plasmatiques minimales de didésoxynucléosides, Kastrissios et al. De plus, de faibles concentrations plasmatiques d’IP ont été associées à une insuffisance virologique, ce qui suggère que le taux d’IP plasmatique pourrait être utilisé pour détecter la non-adhérence Développer des outils pour surveiller l’adhérence aux traitements ARV est essentiel pour identifier les patients à haut risque de non-observance Dans cette étude, nous avons évalué les méthodes d’observance: surveillance du taux d’IP plasmatique, auto-évaluation du patient et paramètres biologiques de routine associés à l’utilisation de certains médicaments ARV

Patients et méthodes

de l’introduction du premier régime contenant l’IP déterminé par examen des dossiers et défini comme la charge virale initiale et la charge virale au moment de l’inclusion dans l’étude définie comme la charge virale actuelle La réponse virologique a été définie comme une diminution de ⩾ log copies / mL d’ARN du VIH par rapport aux valeurs initiales pour les patients qui avaient pris des IP pour la première fois Les patients qui avaient été traités au moins une fois avec un autre IP étaient considérés comme ayant une réponse virologique s’ils avaient une baisse de l’ARN VIH Le questionnaire PMAQ est un questionnaire auto-administré avec des questions visant à évaluer l’observance du médicament et à promouvoir la compréhension du comportement d’adhérence du patient et de ses déterminants. Dans une question distincte, les patients ont été invités à: Estimer la proportion des médicaments prescrits qu’ils avaient pris dans les semaines précédentes Puis l’association entre chaque item du questionnaire La réponse re et virologique a été évaluée par l’utilisation du test adher L’adhérence autodéclarée a été calculée sur la base d’un score pour les questions significativement associées à la réponse virologique ou au manque de réponse. Une réponse positive à une question valait la peine. Le plus grand nombre de patients non adhérents, nous avons défini l’adhérence autodéclarée comme ayant le score maximum, et la non adhérence a été définie comme un score inférieur au score maximum. Détermination et analyse des taux plasmatiques d’IP Le plasma a été séparé par centrifugation et conservé à – ° C. ont été analysés au Département de Pharmacocinétique Clinique de l’Hôpital de Bichat. Les dosages des IP plasmatiques masqués ont été déterminés par des méthodes chromatographiques couplées à la détection ultraviolette des taux plasmatiques d’indinavir, de ritonavir et de nelfinavir Saquinavir et des concentrations plasmatiques internes. les échantillons ont été déterminés en utilisant une extraction liquide-liquide, et la séparation a été faite avec d’une colonne analytique octadécylsilyle, avec un mobile contenant% d’acide trifluoroacétique-acétonitrile à un rapport de: La détection a été effectuée à nm en utilisant un détecteur à barrette de photodiodes ultravioletsLes résultats des dosages ont été trouvés linéaires sur la plage de concentration étaient les suivants: pour l’indinavir, ng / mL; pour le ritonavir, mg / L; pour le nelfinavir, mg / L; Pour le saquinavir, ng / mL Les coefficients de variation interday pour ces essais étaient de%% L’intervalle entre la dernière ingestion de PI et le prélèvement sanguin a été enregistré. Pour chaque IP, les concentrations mesurées ont été interprétées par rapport aux concentrations attendues En raison des variations interpatientes intrinsèques observées à différents temps d’échantillonnage chez les volontaires, nous avons défini la valeur la plus basse compatible avec le niveau attendu en tant que rapport entre la concentration de l’échantillon et la concentration de PI attendue. être non adhérent si ce rapport était inférieur et s’il n’y avait aucune preuve de malabsorption digestive ou d’interactions médicamenteuses L’observance a été évaluée par la concentration plasmatique de saquinavir chez les patients traités par le saquinavir et le ritonavir et par les concentrations plasmatiques de saquinavir et de nelfinavir. traités par le saquinavir et le nelfinavir. La relation entre Le volume corpusculaire moyen MCV a été surveillé pour évaluer l’adhérence chez les patients recevant la zidovudine et la stavudine dT Bien que les taux plasmatiques d’acide urique et de bilirubine ne soient généralement pas reconnus par les cliniciens comme marqueurs de substitution pour la didanosine et la indinavir, nous avons décidé de mesurer ces paramètres chez les patients exposés à ces médicaments Les valeurs plasmatiques standard sont les suivantes: niveau d’acide urique, – mg / L – mM; taux de bilirubine, – mg / L – μM; En utilisant cette méthode, les patients étaient considérés comme adhérents à la didanosine, à l’indinavir ou à la zidovudine et à la stavudine si la valeur plasmatique du paramètre biologique était supérieure à sa valeur normale. Après cela, les relations entre les taux plasmatiques d’acide urique , bilirubine, et MCV et réponse virologique ont été étudiés Les différences entre ces valeurs qualitatives ont été analysées avec le test P P & lt; mutations du gène de la protéase du VIH a été faite pour les patients qui n’avaient pas de réponse virologique et avaient un niveau de plasma plasmatique normal L’ARN viral a été extrait du plasma avec l’utilisation du kit d’ARN viral QIAAmp Qiagen Le gène de la protéase du VIH était amplifié par PCR de transcription inverse, suivi d’une PCR nichée L’analyse de séquence a été réalisée par séquençage direct de produits de PCR avec l’utilisation du kit de réaction de séquençage de cycle de terminaison AB Prism BigDye Terminator sur un modèle de séquenceur automatisé; Perkin-Elmer, division Applied Biosystems Les séquences nucléotidiques du gène de la protéase ont été analysées avec le logiciel Sequence Navigator

Résultats

Population Cent quarante-neuf patients infectés par le VIH ont été inclus dans l’étude entre juillet et novembre Les caractéristiques de base de la population sont présentées dans le tableau L’âge moyen était de cent ans Quatre patients étaient des hommes Selon les critères du Centre de contrôle et de prévention des maladies [A], les patients étaient au stade A, étaient au stade B et étaient au stade C Au moment de l’étude, le nombre de cellules CD initial était × cellules / L et le niveau d’ARN du VIH était des copies log / mL Seuls les patients% suivaient leur première Le nelfinavir était l’IP le plus fréquemment prescrit, la plupart du temps en tant que patients IP uniques [%] Le saquinavir était prescrit principalement dans le cadre d’un traitement par association de patients traités avec le saquinavir et le ritonavir. et avec le saquinavir et le nelfinavir

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des patients infectés par le VIH dans la population étudiéeTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des patients infectés par le VIH dans la population étudiée Résultats cardiovasculaires Selon nos critères, nous avons trouvé% patients avec une réponse virologique versus% patients avec échec virologique La proportion de répondeurs virologiques chez les patients qui étaient auparavant naïfs d’IP était significativement plus élevée, par rapport au groupe prétraité [%] vs [%] de; Corrélation entre le taux d’IP plasmatique et le résultat virologique L’analyse pharmacocinétique a montré que% des patients avaient des taux plasmatiques d’IP supérieurs aux valeurs de référence, comparativement aux patients% qui avaient des taux d’IP. inférieure aux valeurs de référence Une association significative a été trouvée entre le niveau PI à travers le plasma et la réponse virologique P & lt; ; Tableau Un total de patients avait des mesures concordantes: les patients avec réponse virologique avaient un taux d’IP normal et les patients avaient une insuffisance virologique et un faible taux d’IP, ce qui suggère une mauvaise observance. Une discordance entre les mesures a été notée chez les patients Vingt et un patients présentaient un échec virologique. Niveaux PI normaux Dans ce groupe, une étude de génotype de la protéase du VIH a été réalisée chez des patients dont les mutations étaient majeures pour la résistance à l’IP Enfin, les patients avaient une réponse virologique mais de faibles taux d’IP

Tableau View largeDownload slideCorrélation entre la réponse virologique et l’inhibiteur plasmatique de la protéase chez les patients infectés par le VIH dans la population étudiéeTable View largeDownload slideCorrélation entre la réponse virologique et l’inhibiteur plasmatique de la protéase chez les patients infectés par le VIH dans la population étudiée avec réponse virologique Tous les patients ont complété le PMAQ Les éléments suivants étaient significativement associés à la réponse virologique: «Je n’ai manqué aucune dose d’IP au cours des derniers jours» r =; P =; “Je n’ai pas manqué de prendre toutes les pilules au moins le jour au cours des derniers jours” r =; P =; “La plupart du temps, j’ai suivi les instructions spéciales associées aux médicaments ARV au cours des derniers jours” r =; P =; et “j’ai eu une adhérence de médicament de & g%; au cours des dernières semaines” r =; P = Un score d’adhérence a été calculé à partir des réponses à ces questions. Un patient était considéré comme adhérent s’il avait un score maximum de points. Inversement, la non-adhérence était définie comme un score de & lt; Une centaine de patients avaient le score maximum et les patients avaient un score inférieur au maximum. Une corrélation significative a été observée entre le score du questionnaire et la réponse virologique P = La sensibilité et la spécificité du score pour identifier les répondeurs virologiques étaient respectivement de% et% Sa valeur prédictive positive et sa valeur prédictive négative étaient respectivement% et%. Analyse des paramètres biologiques Parmi les patients recevant de la didanosine, seuls les niveaux d’acide urique étaient supérieurs aux valeurs normales% Indinavir était prescrit pour les patients% de la population étudiée, et parmi ceux-ci les patients avaient des taux élevés de bilirubine% Il n’y avait pas d’association significative entre le niveau d’acide urique ou le taux de bilirubine et la réponse virologique P = et P =, Soixante patients% ont été traités par zidovudine et% par la stavudine; Parmi les patients recevant de la zidovudine ou de la stavudine, une association significative a été trouvée entre le tableau de réponse virologique et la présence d’une macrocytose.

Comparaison des différentes méthodes d’identification de la réponse virologique chez les patients traités infectés par le VIHTable View largeTéléchargement Comparaison de différentes méthodes d’identification de la réponse virologique chez des patients traités infectés par le VIHAnalyse multivariée de l’adhérence autodéclarée, des taux d’IP, de la macrocytose et de la réponse virologique patients traités par zidovudine ou stavudine, une régression linéaire multivariée a été effectuée pour examiner la relation entre l’adhérence autodéclarée, le niveau d’IP, la macrocytose et la réponse virologique considérée comme variable dépendante. Le niveau d’IP était le prédicteur significatif de la réponse virologique. OR ajusté, % CI, -; P = adhérence autodéclarée, et la macrocytose étaient également des facteurs indépendants de l’efficacité des ARV. % CI, -; P = et OR,; % CI, -; P =, respectivement

Discussion

Hoetelmanns et al ont démontré qu’une plus faible exposition au nelfinavir ou au saquinavir entraînait une diminution du taux de clairance de l’ARN du VIH. Ces études ont montré que la surveillance des paramètres pharmacocinétiques individuels de l’IP, éventuellement par le biais du plasma. Nos résultats indiquent que la plupart des patients présentant une insuffisance virologique et des taux d’IP normaux présentaient des mutations du génotype viral, ce qui suggère que, dans ce groupe, l’échec du traitement médicamenteux était plus dû à la pharmacorésistance qu’à la non-observance Cependant, les patients avaient un niveau de médicament normal sans aucune mutation de génotype; ces patients étaient peut-être non adhérents, et nous supposions qu’ils devaient juste prendre leurs médicaments avant la visite à la clinique. L’observance croissante avant les visites cliniques également appelée «effet brosse à dents» est un comportement bien connu déjà observé dans d’autres études traitant Des résultats discordants ont également été observés chez les patients ayant une réponse virologique mais des taux d’IP faibles. Ces patients étaient supposés avoir manqué leur dernière dose d’IP. D’autres explications pourraient être une mauvaise interprétation du niveau d’IP due à une estimation incorrecte de l’intervalle entre PI. L’auto-évaluation du patient est une méthode prometteuse pour évaluer l’observance: elle est simple, peu coûteuse et facile à mettre en œuvre au suivi du patient . Cependant, cette méthode a démontré une surestimation de l’observance dans les deux cas. le VIH et les paramètres non-VIH, et sa fiabilité pour détecter la non-observance reste encore discutable Dans l’étude de Haubrich et al , une simple mesure d’auto-évaluation, qui consiste en une estimation de la proportion de médicaments prescrits que le patient a pris, a prédit avec précision les résultats virologiques. En outre, les données présentées par Hecht et al proviennent d’auto-évaluations Des questionnaires non anonymes des patients prenant des IP ont montré que les patients ayant sauté une dose de médicament dans les jours précédant leur visite étaient susceptibles d’avoir une virémie détectable. Cependant, des résultats incohérents ont été trouvés lorsque cette méthode a été comparée à des mesures d’adhérence plus objectives. et al ont trouvé que les autodéclarations des patients n’étaient pas fiables, comparées à une surveillance objective avec MEMScaps Inversement, l’observance autodéclarée coïncidait avec le niveau de médicament plasmatique dans les études Dans la présente étude, la validité de détecter une mauvaise adhérence a été évaluée au moyen d’un score qui comprenait uniquement des questions. Ce score a été évalué à court terme au cours des jours précédents et à long terme. Au cours du mois précédent, la consommation de drogue, fournissant une mesure plus précise de l’adhérence patienteportedHaving un score maximal était fortement associée à la réponse virologique Cependant, nous avons également démontré la valeur limitée du score pour prédire l’échec virologique, comme en témoigne sa faible valeur prédictive négative. En d’autres termes, le score était fiable pour détecter les patients adhérents uniquement lorsque les valeurs maximales ont été obtenues. Un taux plasmatique accru de bilirubine a été rapporté ailleurs chez les patients recevant un traitement par l’indinavir ; Cependant, nos résultats et les données d’autres études n’ont pas trouvé d’association significative entre l’hyperbilirubinémie et l’observance de l’indinavir. Richardson et al ont promu l’utilisation de l’acide urique comme indicateur de l’utilisation de la didanosine dans les protocoles A et B du SIDA. / Nous n’avons pas confirmé leur analyse car aucune association significative entre les niveaux d’acide urique et l’observance n’a pu être trouvée. La discordance entre les études pourrait être liée à la dose de didanosine prescrite. En fait, nous avons utilisé une dose relativement faible de didanosine Enfin, la macrocytose était la seule mesure significativement associée à l’observance médicamenteuse. La mesure du VGM en tant que marqueur de la consommation de zidovudine ou de stavudine a déjà été rapportée ailleurs mesure objective de l’observance à long terme qui est simple et rentable Cependant, cette méthode peut ne pas être fiable en cas de Des anomalies hématologiques, telles que les carences en vitamine B et en acide folique, l’alcoolisme ou les maladies du foie, peuvent également être observées, même si des doses récentes ont été oubliées. En l’absence d’un «étalon-or» pour l’évaluation de l’adhérence, nous pensons des efforts doivent être faits pour développer des stratégies combinant différentes méthodes d’évaluation Nous suggérons une approche qui utilise un score basé sur l’adhésion autodéclarée et sur la mesure du taux plasmatique d’ARV, comme mesure complémentaire de l’évaluation de l’adhérence. l’auto-évaluation du patient est utilisée comme mesure de première intention de l’observance, et la mesure du taux plasmatique d’ARV n’est indiquée que lorsque le score d’adhérence est douteux

Figure vue largeTélécharger une méthode suggérée pour évaluer l’adhésion du patient au traitement ARV antirétroviral, en utilisant un score calculé à partir des données sur l’observance rapportée par le patient et la mesure du volume corpusculaire moyen et / ou du niveau de médicament ARV plasmatique Zdv, zidovudine; Méthode testée pour évaluer l’adhésion du patient au traitement antirétroviral ARV, en utilisant un score calculé à partir des données sur l’observance déclarée par le patient et la mesure du volume corpusculaire moyen et / ou du niveau de médicament ARV plasmatique Zdv, zidovudine; dT, stavudine En résumé, nos résultats valident l’importance du taux d’IP plasmatique comme marqueur objectif de la thérapie ARV et favorisent son utilisation dans le traitement des patients qui ne présentent pas de réponse virologique. Cependant, cette méthode a ses propres limites et ne peut être recommandée un étalon-or En développant une vingtaine d’adhérences rapportées par les patients, nous avons pu minimiser la surestimation des adhérences, ce qui constitue un inconvénient majeur de cette méthode. Enfin, nous avons identifié plusieurs méthodes potentiellement complémentaires et nous pensons que les stratégies qui incluent et des mesures indirectes de l’observance médicamenteuse doivent être développées Des études complémentaires de patients présentant un spectre d’adhésion plus large sont sans doute nécessaires pour évaluer précisément la pertinence de notre approche de l’évaluation de l’observance